Loãng xương, thực tế trên bệnh động kinh

Các hiệp hội độc lập của bệnh động kinh nghiên cứu về các thuốc chống động kinh cảm ứng enzyme và không cảm ứng enzyme với sự phát triển của bệnh loãng xương. Cả thuốc chống động kinh và thuốc chống co giật do cảm ứng enzyme (eiASM) đều có những báo cáo khác nhau về mối liên quan với việc tăng nguy cơ mắc bệnh loãng xương.

Để định lượng và lập mô hình các mối nguy hiểm độc lập đối với bệnh loãng xương liên quan đến bệnh động kinh mới phát và eiASMs và non-eiASM.

Thiết kế, bối cảnh và người tham gia

Nghiên cứu đoàn hệ mở này bao gồm các năm từ 1998 đến 2019, với thời gian theo dõi trung bình (IQR) là 5 (1,7-11,1) năm. Dữ liệu được thu thập từ 6275 bệnh nhân đăng ký vào Liên kết dữ liệu nghiên cứu thực hành lâm sàng và từ hồ sơ sức khỏe điện tử của bệnh viện. Không có bệnh nhân nào đáp ứng các tiêu chí thu nhận (dữ liệu được chấp nhận trong Liên kết dữ liệu nghiên cứu thực hành lâm sàng, từ 18 tuổi trở lên, theo dõi sau ngày liên kết chăm sóc bệnh nhân của Thống kê bệnh viện năm 1998 và không bị loãng xương ở thời điểm ban đầu) bị loại trừ hoặc bị từ chối.

Bệnh động kinh khởi phát ở người lớn xảy ra sau 5 năm điều trị và nhận 4 loại thuốc chống động kinh liên tiếp.

Kết quả là chứng loãng xương xảy ra được xác định thông qua các mối nguy theo tỷ lệ Cox hoặc các mô hình thời gian thất bại tăng tốc khi thích hợp. Bệnh động kinh sự cố được coi là đồng biến số thay đổi theo thời gian. Phân tích được kiểm soát theo độ tuổi, giới tính, tình trạng kinh tế xã hội, ung thư, sử dụng corticosteroid từ 1 năm trở lên, chỉ số khối cơ thể, phẫu thuật giảm béo, rối loạn ăn uống, cường giáp, bệnh viêm ruột, viêm khớp dạng thấp, tình trạng hút thuốc, té ngã, gãy xương dễ gãy và sàng lọc loãng xương các bài kiểm tra. Các phân tích tiếp theo (1) loại trừ chỉ số khối cơ thể, chỉ số này bị thiếu ở 30% bệnh nhân; (2) áp dụng đối chiếu điểm xu hướng để nhận eiASM; (3) phân tích hạn chế chỉ dành cho những người mắc bệnh động kinh khởi phát; và (4) hạn chế phân tích đối với những bệnh nhân mắc bệnh động kinh ở độ tuổi 65 trở lên. Quá trình phân tích được thực hiện từ ngày 1 tháng 7 đến ngày 31 tháng 10 năm 2022 và vào tháng 2 năm 2023 để sửa đổi.

Trong số 6275 người mắc bệnh động kinh khởi phát ở người trưởng thành (3220 nữ [51%] và 3055 nam [49%]; tỷ lệ mắc là 62 trên 100.000 người-năm) với độ tuổi trung bình (IQR) là 56 ( 38-73). Khi kiểm soát các yếu tố nguy cơ loãng xương, bệnh động kinh mới phát có liên quan độc lập với thời gian dẫn đến loãng xương nhanh hơn 41% cũng có liên quan đến rủi ro gia tăng đáng kể một cách độc lập động kinh, tương ứng là 9% và 23% thời gian phát triển bệnh loãng xương nhanh hơn. Mối liên hệ độc lập giữa bệnh động kinh, eiASM và non-eiASM vẫn nhất quán trong các phân tích so khớp điểm xu hướng, các đoàn hệ giới hạn ở bệnh động kinh khởi phát ở người trưởng thành và các đoàn hệ giới hạn ở bệnh động kinh khởi phát muộn.

Những phát hiện này cho thấy bệnh động kinh có liên quan độc lập với sự gia tăng có ý nghĩa lâm sàng về nguy cơ mắc bệnh loãng xương, cũng như cả eiASM và non-eiASM. Việc sàng lọc và điều trị dự phòng định kỳ nên được xem xét ở tất cả những người mắc bệnh động kinh.

Các phân tích khoa học liên quan loãng xương – động kinh

Khái niệm “trục xương-não” đã được chú ý vào những năm 1900. Nghiên cứu sâu rộng đã khám phá mối liên hệ giữa bệnh động kinh và chức năng nội tiết, đặc biệt là trong bối cảnh có những thay đổi ở trục vùng dưới đồi-tuyến yên. Ngoài những tác động nội tiết được dự đoán trước, người ta ngày càng nhận thấy môi trường bất thường trong hệ thần kinh trung ương có tác động bổ sung đến sức khỏe của xương. Điều này đã làm tăng sự quan tâm trong việc tìm hiểu mối quan hệ hai chiều giữa não và xương, xem xét các yếu tố như giải phóng cytokine, hàng rào máu não và vai trò điều tiết của các cơ quan này. Khi đó người ta có thể đưa ra giả thuyết hợp lý rằng việc chẩn đoán rối loạn não, chẳng hạn như bệnh động kinh, có thể ảnh hưởng đến sức khỏe của xương.

Chứng loãng xương làm giảm dần mật độ xương và vi cấu trúc xương, làm tăng nguy cơ gãy xương theo thời gian. Năm 1994, Tổ chức Y tế Thế giới xác định bệnh loãng xương dựa trên mật độ khoáng xương (BMD), sử dụng T-Score thấp hơn 25% so với mức trung bình của độ tuổi 30 hoặc độ lệch chuẩn ≤−2,5 dưới mức trung bình. Tổ chức Loãng xương Quốc tế cung cấp số liệu thống kê đáng kinh ngạc, ghi nhận cứ 3 giây lại xảy ra hiện tượng gãy xương do loãng xương trên toàn cầu và chỉ ra rằng với sự thay đổi nhân khẩu học về phía các nhóm tuổi lớn hơn, những con số này đang tăng lên nhanh chóng. Bài báo của Josephson và cộng sự nêu bật tỷ lệ mắc bệnh loãng xương trong bệnh động kinh, điều này có thể gây bất lợi tương đương hoặc đôi khi gây bất lợi cho chất lượng cuộc sống của bệnh nhân hơn là chính các cơn động kinh. Với nền tảng này, các tác giả thảo luận về bệnh loãng xương như một tình trạng bệnh đi kèm đáng kể, không chỉ do thuốc chống động kinh cảm ứng enzyme (eiASM) như đã thừa nhận trước đây mà còn có khả năng liên quan độc lập với chẩn đoán bệnh động kinh.

Các tác giả đã sử dụng phân tích cấp độ dân số để xác định nguy cơ loãng xương trong bệnh động kinh. Nghiên cứu tiết lộ rằng chẩn đoán bệnh động kinh có liên quan đến thời gian khởi phát bệnh loãng xương mới được chẩn đoán nhanh hơn 41%. Công cụ đánh giá rủi ro gãy xương (FRAX) xem xét các yếu tố khác nhau như tuổi tác, giới tính, BMI, tiền sử gãy xương, tình trạng hút thuốc, sử dụng steroid, viêm khớp dạng thấp, loãng xương thứ phát, sử dụng rượu nhiều và BMD cổ xương đùi để tính toán nguy cơ gãy xương trong 10 năm . Dựa trên kết quả của nghiên cứu, có thể có cơ sở lý luận để xem xét việc đưa bệnh động kinh vào như một yếu tố nguy cơ loãng xương bổ sung, nếu các nghiên cứu tiếp theo hỗ trợ những phát hiện này.

Về việc sử dụng thuốc chống động kinh, nghiên cứu cho thấy các nhóm thuốc tạo ra enzyme cho thấy mối liên quan 9% nhưng đáng ngạc nhiên là ngay cả các thuốc không tạo ra enzyme cũng có liên quan đến thời gian mắc bệnh loãng xương nhanh hơn 23%. Theo truyền thống, cảm ứng enzyme cytochrome p450 do thuốc chống động kinh có liên quan đến mức vitamin D thấp hơn, chứng cường cận giáp thứ phát và sau đó làm tăng quá trình dị hóa xương. Phần lớn các tài liệu trước đây về cơ chế và nghiên cứu dựa trên nguyên nhân dự đoán rằng hành động này đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh loãng xương. Nghiên cứu hiện tại chia nhóm thuốc chống động kinh thành các chất gây cảm ứng mạnh, yếu và không chứa enzyme tuy nhiên không xác định được các thuốc riêng lẻ. Nếu một số thuốc chống động kinh nhất định trong nhóm không cảm ứng enzyme dẫn đến nguy cơ cao hơn, thì các cơ chế chung tiềm ẩn khác ngoài cảm ứng enzyme có thể được xác định để giải thích sự tăng chuyển hóa xương. Mặc dù nghiên cứu hồi cứu ở cấp độ dân số này cung cấp những hiểu biết có giá trị, nhưng cần có nghiên cứu bổ sung để làm sáng tỏ đầy đủ mối liên hệ giữa thuốc chống động kinh không gây cảm ứng enzyme và bệnh loãng xương. Các câu hỏi khác vẫn chưa được trả lời là liệu liều lượng thuốc chống động kinh có ý nghĩa gì hay không. Hơn nữa, dữ liệu liên quan đến tác động lên chuyển hóa xương còn hạn chế đối với các thuốc thế hệ mới và sẽ rất quan trọng vì chúng nhận thấy việc sử dụng ngày càng tăng trong thực hành lâm sàng.

Một khía cạnh thú vị khác là mẫu bệnh động kinh mới mắc khác với dân số nói chung ở một số khía cạnh như nhóm tuổi lớn hơn, sự hiện diện của bệnh viêm ruột, sử dụng steroid, chỉ số BMI cao hơn, vitamin D thấp, nồng độ canxi thấp và phẫu thuật giảm cân. Những khác biệt đáng chú ý về các yếu tố nguy cơ khác nhau cho thấy bệnh nhân động kinh nhìn chung có thể dễ mắc bệnh loãng xương hơn và nguy cơ có thể là do nhiều yếu tố.

Bất chấp nỗ lực của các tác giả để điều chỉnh nhiều yếu tố gây nhiễu, nghiên cứu có thể không thể nắm bắt được tất cả các yếu tố nguy cơ có liên quan một cách toàn diện, ví dụ như sử dụng rượu nặng hoặc chẩn đoán các tình trạng viêm khác. Các tác giả không tính đến tần suất các cơn co giật và chấn thương ngoại trừ trường hợp té ngã hoặc gãy xương có thể gây ảnh hưởng xấu đến trục não-xương. Một số hạn chế tồn tại trong mẫu và các nhóm con được chọn để phân tích. Phụ nữ sau mãn kinh phải đối mặt với nguy cơ cao mắc bệnh loãng xương, gãy xương và các bệnh lý liên quan. Trong khi các tác giả trình bày dữ liệu về độ tuổi >65, nguy cơ đối với phụ nữ sau mãn kinh không được đề cập cụ thể. Việc phân tích dữ liệu thiếu một yếu tố phân loại quan trọng khác – chủng tộc. Có bằng chứng cho thấy tồn tại sự khác biệt về chủng tộc trong chẩn đoán bệnh loãng xương. 

Nghiên cứu đã thực hiện các biện pháp để ngăn chặn việc lạm phát ước tính quá mức bằng cách kiểm soát việc kiểm tra tốc độ luân chuyển xương, té ngã và gãy xương. Các phương pháp thống kê được các tác giả sử dụng để cung cấp các thước đo chính xác ở cấp độ dân số rất đáng khen ngợi. Điểm mạnh của bài viết nằm ở chỗ nó tập trung vào bệnh động kinh mới xảy ra, cho phép thiết lập mối liên hệ ở cấp độ dân số giữa bệnh động kinh mới được chẩn đoán và bệnh loãng xương bằng cách loại trừ nhóm phổ biến. Thời gian phơi nhiễm thuốc chống động kinh trung bình là 8,9 (4,8-14,8) năm trong nhóm bệnh nhân mắc bệnh động kinh. Việc kiểm soát sử dụng thuốc chống động kinh có nguy cơ mắc bệnh loãng xương tích lũy trong 15 năm. Tuy nhiên, cần phải theo dõi lâu hơn để hiểu rõ hơn về tác động tích lũy của việc sử dụng thuốc chống động kinh lâu dài trong bệnh động kinh và chuyển hóa xương.

Trong bối cảnh rộng hơn, các tình trạng thần kinh khác nhau như bệnh đa xơ cứng, bệnh Parkinson, đột quỵ cấp tính có liên quan đến sự thay đổi trong “trục xương-não”. Điều này đặt ra câu hỏi liệu nguy cơ loãng xương ở bệnh động kinh là khác nhau, tăng cao hay khác biệt, có thể so sánh với các tình trạng thần kinh khác. Như các tác giả thừa nhận, các yếu tố như lối sống ít vận động, chế độ ăn uống kém và thiếu tập thể dục có thể góp phần làm tăng tốc độ tổn thương xương. Tuy nhiên, liệu những điều này có góp phần đáng kể và cụ thể vào bệnh loãng xương liên quan đến bệnh động kinh hay không cần có nghiên cứu bổ sung để cung cấp thêm thông tin chi tiết về vấn đề này.

Thật vậy, trong thực hành lâm sàng, bác sĩ động kinh có thể thận trọng hơn về nguy cơ loãng xương liên quan đến thuốc chống động kinh cảm ứng enzyme. Bài viết này chú ý đến sự cần thiết của việc duy trì tỉnh táo khi đưa ra chẩn đoán bệnh động kinh bất kể lựa chọn thuốc chống động kinh nào. Câu hỏi đặt ra là thời điểm tối ưu để kiểm tra mật độ xương và các dấu hiệu chu chuyển xương và liệu những điều này có nên được khuyến nghị cho mọi cá nhân mắc bệnh động kinh hay không? Nếu các nghiên cứu sâu hơn cho thấy kết quả tương tự, điều này có thể thể hiện sự thay đổi mô hình trong thực hành lâm sàng hiện nay.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)