Động kinh trong thai kỳ

Người ta ước tính rằng, trên toàn cầu, có khoảng 15 triệu phụ nữ mắc bệnh động kinh đang trong độ tuổi sinh đẻ. Hầu hết những phụ nữ này cần được điều trị hiệu quả và an toàn cho bệnh động kinh của họ ngay cả trong thời kỳ mang thai. Đối với họ, cũng như đối với bạn đời của họ, những rủi ro có thể xảy ra đối với thai nhi do sử dụng thuốc chống động kinh trong thời kỳ mang thai là mối quan tâm lớn. Mặc dù điều quan trọng là phải hiểu rằng phần lớn phụ nữ mắc bệnh động kinh có thể có thai kỳ bình thường và sinh ra những đứa trẻ hoàn toàn khỏe mạnh, nhưng cũng có những rủi ro đối với thai nhi liên quan đến việc điều trị. Những rủi ro này bao gồm những tác động tiêu cực đến sự phát triển của thai nhi, tăng nguy cơ mắc các dị tật bẩm sinh lớn cũng như những tác động bất lợi đến sự phát triển về thần kinh nhận thức và hành vi. Tuy nhiên, các cơn động kinh không được kiểm soát của bà mẹ cũng có thể gây hại không chỉ cho phụ nữ mang thai mà còn cho thai nhi.

Nguy cơ co giật trong thời kỳ mang thai và những hậu quả mà chúng có thể gây ra cho thai nhi đang phát triển cũng như người mẹ là những lý do cơ bản để sử dụng thuốc chống động kinh, và điều này cũng không khác gì đối với phụ nữ mắc bệnh động kinh có khả năng sinh con khi họ có thể mang thai.

Các cơn động kinh cục bộ không tiến triển thành cơn động kinh toàn thể co cứng-co giật hai bên không có khả năng ảnh hưởng lớn đến thai nhi, mặc dù có một số báo cáo ca bệnh cho thấy tình trạng đau đớn ngắn ngủi ở thai nhi, biểu hiện bằng tình trạng giảm nhịp tim của thai nhi trong 2,5-3,5 phút, trong các cơn động kinh cục bộ kèm theo suy giảm nhận thức (Nei và cộng sự , 1998; Sahoo và Klein, 2005). Các cơn động kinh toàn thể co cứng-co giật, bao gồm các cơn động kinh toàn thể co cứng-co giật cục bộ đến hai bên theo phân loại hiện tại, có liên quan đến tình trạng thiếu oxy và nhiễm toan lactic, trong thời kỳ mang thai, những tình trạng này được truyền sang thai nhi qua nhau thai và có thể dẫn đến ngạt thở (Hiilesmaa và Teramo, 2013). Các trường hợp ngã do co giật cũng có thể gây chấn thương tù cho tử cung và do đó ảnh hưởng đến thai nhi.

Một nghiên cứu dựa trên sổ đăng ký toàn quốc từ Đài Loan đã tìm thấy mối liên quan giữa sự xuất hiện của các cơn động kinh ở mọi loại trong thai kỳ và kích thước thai nhi nhỏ so với tuổi thai, hơn nữa, các cơn động kinh trong thai kỳ có nhiều khả năng liên quan đến sinh non và cân nặng khi sinh thấp hơn (Chen và cộng sự, 2009). Trong nghiên cứu này, sự xuất hiện của các cơn động kinh được định nghĩa là những cơn động kinh ở những phụ nữ đang nhập viện hoặc được điều trị tại khoa cấp cứu vì bệnh động kinh trong thai kỳ và không có sự phân biệt nào giữa các loại động kinh khác nhau.

Không có dấu hiệu nào cho thấy mối liên quan giữa các cơn động kinh của mẹ và nguy cơ mắc dị tật, nhưng một nghiên cứu hồi cứu đã chỉ ra rằng IQ ngôn ngữ thấp hơn ở trẻ em của những bà mẹ có năm hoặc nhiều cơn động kinh toàn thể co cứng-co giật trong thời kỳ mang thai (Adab và cộng sự , 2004). Tuy nhiên, thiết kế nghiên cứu hồi cứu ngăn cản các kết luận chắc chắn và quan sát này chưa được xác nhận trong các nghiên cứu triển vọng, mặc dù các nghiên cứu này không được thiết kế để giải quyết câu hỏi về tác động có thể xảy ra của cơn động kinh toàn thể co cứng-co giật của mẹ trong thời kỳ mang thai đối với sự phát triển thần kinh của trẻ.

Động kinh và co giật không kiểm soát cũng liên quan đến rủi ro cho mẹ. Nguy cơ tử vong ở mẹ tăng gấp 10 lần hoặc tử vong trong quá trình sinh nở tại bệnh viện đã được báo cáo đối với phụ nữ mắc bệnh động kinh. Khi phân tích nguyên nhân tử vong, phần lớn liên quan đến co giật và hầu hết là do tử vong đột ngột không mong đợi ở bệnh động kinh.

Bệnh động kinh không được coi là lý do để sinh mổ, trừ khi có cơn co giật xảy ra trong quá trình chuyển dạ khiến sản phụ không thể hợp tác.

Khả năng sử dụng thuốc chống động kinh trong thai kỳ có liên quan đến trẻ sơ sinh nhỏ so với tuổi thai và có chu vi vòng đầu nhỏ đã được thảo luận trong nhiều năm, chủ yếu dựa trên kết quả của nhóm phụ nữ mang thai mắc bệnh động kinh được chọn. Người ta đặc biệt quan tâm đến nguy cơ mắc chứng đầu nhỏ vì tình trạng này có thể liên quan đến các khiếm khuyết về chức năng. Trẻ sơ sinh mắc có nguy cơ thai chết lưu và các di chứng lâu dài khác. Các nghiên cứu theo dõi bệnh viện trước đó đã chỉ ra nguy cơ vòng đầu nhỏ tăng lên ở trẻ em tiếp xúc với liệu pháp đa trị liệu thuốc chống động kinh hoặc liệu pháp đơn trị liệu bằng primidone, phenobarbital (Hiilesmaa và cộng sự , 1981; Battino và cộng sự , 1999), carbamazepine. Mặc dù các nghiên cứu này báo cáo chu vi vòng đầu nhỏ hơn ở những người tiếp xúc, nhưng chúng không cho thấy tỷ lệ đầu nhỏ tăng lên. 

Vì những lý do hiển nhiên, tác động của thuốc chống động kinh thế hệ mới không được đánh giá trong các nghiên cứu trước đó. Tuy nhiên, một nghiên cứu dựa trên dân số gần đây hơn đã báo cáo rằng, nhìn chung, trẻ em tiếp xúc với thuốc chống động kinh có nguy cơ hạn chế tăng trưởng ở mức độ vừa phải. Tuy nhiên, so với trẻ em của những bà mẹ khỏe mạnh, những trẻ tiếp xúc với topiramate có nguy cơ mắc chứng đầu nhỏ đáng kể (11,4% so với 2,4%; tỷ lệ chênh lệch [OR]: 4,8) và trẻ sơ sinh nhỏ so với tuổi thai (24,4% so với 8,9%; OR: 3,1). Nguy cơ mắc chứng đầu nhỏ tăng lên (được định nghĩa là chu vi vòng đầu < phần trăm thứ 2,5), mặc dù ở mức độ thấp hơn, cũng được báo cáo là có liên quan đến carbamazepine (OR: 2,0) và liệu pháp đa trị thuốc chống động kinh (OR: 2,0). Nghiên cứu tương tự cũng phát hiện ra nguy cơ mắc trẻ sơ sinh nhỏ so với tuổi thai tăng đáng kể khi dùng carbamazepine (OR: 1,4) và liệu pháp đa trị thuốc chống động kinh (OR: 1,6). Một nghiên cứu dựa trên dân số đã xác nhận nguy cơ trẻ sơ sinh nhỏ so với tuổi thai tăng hơn gấp đôi khi tiếp xúc với topiramate và nguy cơ ít hơn nhưng tăng đáng kể liên quan đến valproate và carbamazepine (Kilic và cộng sự , 2014). Dựa trên một nghiên cứu đăng ký gần đây của Thụy Điển dựa trên dân số, so với tiếp xúc với lamotrigine, trẻ sơ sinh tiếp xúc với carbamazepine và axit valproic có chu vi vòng đầu nhỏ hơn 0,2 SD, những trẻ tiếp xúc với levetiracetam có chu vi vòng đầu nhỏ hơn 0,1 SD, trong khi trẻ sơ sinh tiếp xúc với pregabalin có chu vi vòng đầu giống như những trẻ tiếp xúc với lamotrigine (Margulis và cộng sự , 2019). Các thuốc chống động kinh khác không được đưa vào báo cáo.

Mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với thuốc chống động kinh và tình trạng chậm phát triển trong tử cung không nhất thiết có nghĩa là có mối quan hệ nhân quả trực tiếp. Ví dụ, một nghiên cứu ban đầu từ Phần Lan đã chứng minh ảnh hưởng di truyền, chỉ ra rằng chu vi vòng đầu nhỏ hơn ở những người cha trong nhóm trẻ em tiếp xúc với thuốc chống động kinh có chu vi vòng đầu nhỏ (Gaily et al ., 1990).

Phát hiện nhất quán nhất trong các nghiên cứu này là tình trạng hạn chế tăng trưởng liên quan đến việc sử dụng topiramate của mẹ. Mặc dù hậu quả chức năng tiềm ẩn của việc này vẫn chưa được đánh giá, nhưng những phát hiện này kêu gọi thận trọng khi sử dụng topiramate trong thai kỳ khi có các phương pháp điều trị thay thế hợp lý.

Các báo cáo đầu tiên về mối liên quan giữa thuốc chống động kinh và dị tật bẩm sinh đã được công bố cách đây hơn 50 năm (Meadow, 1968). Nghiên cứu trong nhiều năm kể từ năm 1968 đã tiết lộ rằng thuốc chống động kinh khác nhau về khả năng gây ra dị tật bẩm sinh lớn. Hai đánh giá có hệ thống gần đây đồng ý rằng, đối với liệu pháp đơn trị, rủi ro cao nhất có liên quan đến valproate và rủi ro thấp nhất liên quan đến phơi nhiễm lamotrigine và levetiracetam (Weston et al ., 2016; Veroniki et al ., 2017). Dựa trên phân tích tổng hợp mạng lưới (Veroniki và cộng sự , 2017), so với bệnh nhân không tiếp xúc, là 2,93 đối với valproate (95% CI: 2,36-3,69), 1,90 đối với topiramate (95% CI: 1,17-2,97), 1,83 đối với phenobarbital (95% CI: 1,35-2,47), 1,67 đối với phenytoin (95% CI: 1,30-2,17) và 1,37 đối với carbamazepine (95% CI: 1,10-1,71), trong khi không ghi nhận sự gia tăng nào đối với lamotrigine (OR: 0,96; 95% CI: 0,72-1,25) hoặc levetiracetam (OR: 0,72; 95% CI: 0,43-1,16). So với con cái của những phụ nữ không bị động kinh, RR đối với valproate là 5,69 (95% CI: 3,33-9,73), topiramate là 3,69 (95% CI: 1,36-10,07), phenobarbital là 2,84 (95% CI: 1,57-5,13), phenytoin là 2,38 (95% CI: 1,12-5,03) và carbamazepine là 2,01 (95% CI: 1,20-3,36). Không có nguy cơ gia tăng dị tật bẩm sinh lớn với lamotrigine (Weston và cộng sự , 2016). Gabapentin, levetiracetam, oxcarbazepine, primidone hoặc zonisamide không liên quan đến nguy cơ gia tăng, tuy nhiên, có ít dữ liệu hơn đáng kể cho các loại thuốc này (Weston và cộng sự , 2016).

Cả nghiên cứu trên động vật và trên người đều chứng minh rằng việc tiếp xúc với valproate trước khi sinh ảnh hưởng xấu đến sự phát triển não bộ của thai nhi. Trẻ em tiếp xúc với valproate trong tử cung có nguy cơ phát triển kém hơn ở giai đoạn trẻ sơ sinh và giảm IQ cùng các chức năng nhận thức khác trong những năm mẫu giáo. Ở độ tuổi đi học, IQ giảm 7-11 điểm IQ với khả năng giảm xuống dưới mức trung bình ở 20-40% trẻ em tiếp xúc với valproate. Các kỹ năng nhận thức quan trọng khác ở độ tuổi đi học, chẳng hạn như trí nhớ, sự chú ý và kỹ năng ngôn ngữ, cũng được phát hiện là kém hơn so với trẻ em đối chứng và trẻ em tiếp xúc với các thuốc chống động kinh khác. Không có gì ngạc nhiên khi những khiếm khuyết về nhận thức như vậy đã được báo cáo là dẫn đến tỷ lệ can thiệp giáo dục tăng lên, với mức độ cần thiết được báo cáo đối với 29-48% trẻ em tiếp xúc trong các nghiên cứu về liệu pháp đơn trị bằng valproate, với ảnh hưởng phụ thuộc vào liều lượng. Đối với trẻ em được chẩn đoán lâm sàng về các đặc điểm thể chất của phôi thai do valproate, nhu cầu hỗ trợ giáo dục cao hơn nhiều, ở mức 74%. Ngoài ra, việc tiếp xúc với valproate trước khi sinh có liên quan đến việc tăng nguy cơ chẩn đoán rối loạn phổ tự kỷ, rối loạn tăng động giảm chú ý và các vấn đề về hành vi khác do cha mẹ đánh giá. 

BS. Phạm Thị Hồng Vân (Thọ Xuân Đường)