Điều trị động kinh catamenial bằng thuốc

Động kinh catamenial là một trong những rối loạn thần kinh lâu đời nhất được biết đến, với các báo cáo đầu tiên vào năm 1881, tuy nhiên các cơ chế phân tử liên quan đến sinh lý bệnh của bệnh động kinh catamenial vẫn chưa được hiểu rõ. Hiện tại không có phương pháp điều trị cụ thể nào và các liệu pháp thông thường thường không có hiệu quả. Mặc dù các nghiên cứu gần đây đã cung cấp sự hiểu biết tốt hơn về những thay đổi nội tiết tố gây ra các cơn động kinh trầm trọng, nhưng vẫn còn một khoảng cách lớn trong hiểu biết của chúng ta về những thay đổi xảy ra trong não tác động đến sự dao động nội tiết tố có liên quan chu kỳ kinh nguyệt, và những thay đổi này nhạy cảm với thuốc chống co giật như thế nào. Vì vậy, việc làm sáng tỏ cơ sở sinh lý của bệnh động kinh catamenial là điều kiện tiên quyết để phát triển các phương pháp tiếp cận mục tiêu cụ thể để điều trị chứng rối loạn này.

Bảng 1. Tóm tắt thuốc chống động kinh cổ điển và thế hệ mới.

Các thuốc kháng động kinh (antiepileptic drug – AED) cổ điện và thế hệ mới được sử dụng trong điều trị rối loạn co giật được liệt kê trong Bảng 1. Tuy nhiên, không có thuốc nào trong số này đáp ứng các đặc tính lý tưởng của AED, nghĩa là bảo vệ chống lại cơn động kinh mà không gây ra tác dụng phụ làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Các AED thông thường là trụ cột trong việc kiểm soát cơn động kinh catamenial ở phụ nữ. Khoảng một phần ba phụ nữ bị động kinh sử dụng nhiều hơn một AED phù hợp với loại động kinh của họ. Tuy nhiên, hiện tại không có phương pháp điều trị cụ thể nào cho bệnh động kinh catamenial. Điều này một phần là do các cơn động kinh catamenial thường kháng lại các thuốc AED thông thường như valproate, phenytoin và diazepam. Nhiều loại thuốc trong số này được kê toa để điều trị chứng động kinh catamenial mà không có nghiên cứu trực tiếp về hiệu quả, việc sử dụng chúng chủ yếu dựa trên bằng chứng thực nghiệm.

AED cung cấp khả năng kiểm soát cơn động kinh thỏa đáng ở hầu hết bệnh nhân. AED có thể được chia thành hai nhóm, AED cảm ứng enzyme và không cảm ứng enzyme:

- AED cảm ứng enzyme: Carbamazepine (Tegretol®), Oxcarbazepine (Trileptal®), Phenobarbitone (Luminal®), Phenytoin (Dilantin®), Primidone (Mysoline®), Topiramate (Topamax®)

- AED không cảm ứng enzyme: Clobazam (Frisium®), Clonazepam (Rivotril®), Ethosuximide (Zarontin®), Gabapentin (Neurontin®), Lamotrigine (Lamictal®), Levetiracetam (Keppra®), Pregabalin (Lyrica®), Tiagabine (Gabitril®), Valproat (Epilim®), Vigabatrin (Sabril®), Zonisamid (Zonegran®).

Cảm ứng enzyme do AED gây ra này dẫn đến tăng cường chuyển hóa các hormone steroid, có thể đóng vai trò gây ra các cơn động kinh đột ngột ở phụ nữ. Các AEDs cảm ứng enzyme có khả năng ảnh hưởng đến biện pháp tránh thai, trong khi AEDs không cảm ứng enzyme không có khả năng ảnh hưởng đến biện pháp tránh thai. Hơn nữa, việc sử dụng các thuốc AED cảm ứng enzyme như phenobarbital, phenytoin và carbamazepine làm tăng nồng độ globulin gắn với hormone sinh dục trong huyết thanh ở phụ nữ bị động kinh, điều này cuối cùng có thể dẫn đến giảm nồng độ của các dạng hormone steroid ‘tự do’ hoặc ‘có hoạt tính sinh học’. Vẫn còn phải xác định xem các cơ chế như vậy góp phần vào chứng động kinh catamenial ở mức độ nào.

Điều trị nội tiết các cơn động kinh có thể hợp lý nhằm vào các khía cạnh nội tiết của cơn động kinh có tác dụng làm trầm trọng thêm hoặc cải thiện chúng. Vì progesterone có tác dụng chống co giật và estrogen có tác dụng gây co giật, điều trị bằng progesterone hoặc thuốc đối kháng estrogen có thể là phương pháp điều trị bổ trợ hữu ích ở những bệnh nhân thích hợp. Bảng 2 liệt kê tổng quan về các loại thuốc khác nhau được nghiên cứu để điều trị bệnh động kinh catamenial. Nhiều bệnh nhân dùng các thuốc này dưới dạng thuốc bổ sung hoặc thuốc bổ trợ theo cách tiếp cận liên tục hoặc ngắt quãng để ức chế cơn động kinh catamenial. Mặc dù các tác nhân này có thể hữu ích trong việc điều trị các cơn động kinh catamenial, nhưng mỗi tác nhân đều dựa trên các nghiên cứu nhỏ.

Bảng 2. Tổng quan về điều trị bằng thuốc đối với bệnh động kinh catamenial.

Một số chiến lược điều trị quyết liệt như cắt bỏ tử cung hoặc cắt bỏ buồng trứng, cũng như sử dụng thuốc tránh thai đường uống, đã được thử nghiệm để điều trị tình trạng trầm trọng thêm. Ngoài ra, việc theo dõi điều trị bằng thuốc và điều chỉnh liều lượng là cần thiết ở những phụ nữ dùng một số thuốc AED. Nếu mức AED thấp được tìm thấy trong các giai đoạn nhất định của chu kỳ kinh nguyệt của người phụ nữ, có thể hữu ích nếu tăng liều nhẹ vào khoảng thời gian đó hoặc trong một số trường hợp có thể thêm liều thấp của một AED khác, chẳng hạn như benzodiazepine.

Ở phụ nữ bị động kinh, cả cơn động kinh và thuốc chống động kinh (AED) đều có thể làm rối loạn chu kỳ kinh nguyệt. Cơn co giật có thể ảnh hưởng sâu sắc đến việc tiết và điều hòa hormone steroid ở phụ nữ bị động kinh và là nguyên nhân hàng đầu làm tăng tỷ lệ rối loạn kinh nguyệt ở bệnh nhân. Ví dụ, cơn động kinh có thể làm thay đổi sự giải phóng các hormon vùng dưới đồi và tuyến yên như hormone LH/ kích thích nang trứng tiết ra, trong khi một số AED làm thay đổi nồng độ hormone steroid sinh dục. Phụ nữ bị động kinh có nguy cơ cao mắc hội chứng buồng trứng đa nang. Rối loạn chức năng tình dục thường gặp ở bệnh nhân động kinh và các nghiên cứu đã phát hiện thấy tỷ lệ sinh sản giảm ở phụ nữ mắc bệnh động kinh.

Acetazolamide là nguyên mẫu của nhóm chất ức chế mạnh carbonic anhydrase, một enzyme chủ chốt liên quan đến tái hấp thu NaHCO3 và cân bằng nước ở thận. Carbonic anhydrase cũng có mặt trong não. Acetazolamide đã được sử dụng theo kinh nghiệm trong nhiều năm để điều trị chứng động kinh dai dẳng và co giật catamenial. Trong một nghiên cứu, hiệu quả của acetazolamide đã được thử nghiệm ở 20 phụ nữ mắc chứng động kinh catamenial. Khoảng 30–40% đối tượng cho thấy tần suất và mức độ nghiêm trọng của cơn động kinh giảm đáng kể. Nghiên cứu này là một cuộc phỏng vấn hồi cứu qua điện thoại với những phụ nữ đã từng sử dụng acetazolamide trong quá khứ và do đó có thể không đáng tin cậy như một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng. Tuy nhiên, mất hiệu quả hoặc mất khả năng dung nạp là vấn đề được nhiều phụ nữ điều trị bằng acetazolamide báo cáo.

Các thuốc benzodiazepin, chẳng hạn như clonazepam và clobazam, là chất điều biến dị lập thể dương tính của thụ thể GABA và thuốc chống động kinh phổ rộng. Clonazepam rất hữu ích trong điều trị cơn vắng ý thức và cơn co giật cơ, nhưng có liên quan đến khả năng dung nạp tác dụng chống co giật của nó. Clobazam đã được chứng minh là một tác nhân hiệu quả trong điều trị chứng động kinh catamenial. Clobazam (20-30mg/ngày) được dùng ngắt quãng 2-4 ngày trước khi có kinh, có lẽ để tránh tình trạng dung nạp thường liên quan đến điều trị liên tục. Tác dụng phụ thường gặp nhất của clobazam là an thần và trầm cảm. Liều clobazam trong nghiên cứu trên dường như rất cao, vì 5–10mg/ngày là liều được sử dụng phổ biến hơn. Liều thấp hơn có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ. Tuy nhiên, khả năng dung nạp chéo với các thuốc benzodiazepin đã được mô tả trên mô hình động vật do phơi nhiễm lâu dài với các steroid tác động thần kinh, điều này có thể ảnh hưởng đến công dụng lâm sàng của các thuốc benzodiazepin trong điều trị bệnh động kinh catamenia.

Medroxyprogesterone acetate (MPA) là thuốc tránh thai chỉ chứa progestin được nghiên cứu rộng rãi. Điều trị MPA ở phụ nữ bị co giật catamenial cho thấy nó giúp giảm 39% tần suất co giật sau thời gian theo dõi trung bình là 1 năm. Sự ức chế cơn động kinh được thấy rõ khi bệnh nhân được điều trị bằng MPA đường tiêm với liều lượng được thiết kế để loại bỏ hoàn toàn kinh nguyệt. Do đó, có thể hình dung rằng trong liệu pháp MPA dài hạn, việc loại bỏ chức năng buồng trứng có thể là yếu tố quan trọng để ngăn chặn tình trạng trầm trọng của bệnh catamenial. Điều trị bằng MPA có liên quan đến các vấn đề như tăng cân và chảy máu. Hơn nữa, việc ngừng tiêm MPA có liên quan đến sự chậm trễ kéo dài trong việc quay trở lại chu kỳ kinh đều đặn, trong thời gian đó các cơn động kinh đôi khi trở nên trầm trọng hơn do các chu kỳ không rụng trứng xen vào.

Việc sử dụng progesterone tự nhiên theo chu kỳ đã được chứng minh là một phương pháp điều trị hiệu quả đối với các cơn động kinh catamenial và không catamenial ở phụ nữ. Bổ sung progesterone tự nhiên theo chu kỳ đã được sử dụng với liều lượng bắt chước mức độ sinh lý. Progesterone được hấp thu hiệu quả sau khi uống dưới dạng viên ngậm và dùng qua đường trực tràng dưới dạng thuốc đạn. Progesterone được dùng với liều 100–200mg, ba lần mỗi ngày, vào ngày 15–28 của chu kỳ kinh nguyệt. Trong một nghiên cứu kéo dài 3 tháng về liệu pháp progesterone tự nhiên theo chu kỳ, 23/25 (92%) phụ nữ bị các cơn động kinh khó chữa đã hoàn thành thử nghiệm. Tần suất động kinh trung bình hàng tháng được báo cáo là đã giảm 54–68% trong thời gian điều trị 3 tháng. Một báo cáo theo dõi kéo dài 3 năm cho thấy 15 phụ nữ tiếp tục sử dụng cùng một phác đồ AED và progesterone. Những phụ nữ này tiếp tục giảm tần suất động kinh rất đáng kể (62–74%). Hai phụ nữ không hoàn thành thử nghiệm kéo dài 3 tháng đã bỏ cuộc do tác dụng phụ an thần (suy nhược hoặc trầm cảm), tất cả đều thuyên giảm trong vòng một ngày sau khi giảm liều. Hiệu quả cao và sẵn có làm cho progesterone trở thành một phương pháp điều trị có giá trị đối với tình trạng trầm trọng của cơn động kinh catamenial. Tuy nhiên, nó vẫn chưa được công nhận là một hình thức trị liệu được phê duyệt cho bệnh động kinh catamenial. Liệu pháp progesterone ở phụ nữ có thể gây ra tác dụng nội tiết tố như chảy máu âm đạo đột ngột và đau vú.

Bằng chứng thực nghiệm từ các nghiên cứu trên mô hình động vật và dữ liệu lâm sàng nhất quán với khả năng tác dụng chống động kinh của progesterone là do sự chuyển hóa chuyển hóa thành các steroid thần kinh, chủ yếu là allopregnanolone. Việc sử dụng đồng thời finasteride, một chất ức chế 5α-reductase cần thiết để chuyển progesterone thành allopregnanolone, với liệu pháp progesterone đã dẫn đến tình trạng động kinh trầm trọng hơn rõ rệt ở phụ nữ bị động kinh. Vì vậy, chống chỉ định dùng finasteride ở phụ nữ bị động kinh. Nhờ hiệu quả chống động kinh mạnh mẽ của allopregnanolone, các steroid thần kinh điều chỉnh thụ thể GABA tổng hợp, không có tác dụng phụ nội tiết tố, có thể cung cấp một phương pháp điều trị thay thế hợp lý.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)