Các yếu tố ảnh hưởng điều trị động kinh khi mang thai

Phụ nữ bị động kinh có nhiều cân nhắc đặc biệt; một trong những điều quan trọng nhất trong số này là rủi ro và quản lý thai kỳ. Cả cơn động kinh tái phát trong thai kỳ và thuốc chống động kinh đều có thể có kết quả bất lợi cho mẹ và thai nhi. Cho đến nay, tập hợp bằng chứng từ các cơ quan đăng ký cho thấy nguy cơ dị tật bẩm sinh lớn ở thai nhi tăng lên khi tiếp xúc với valproate và một cơ quan đăng ký đã cho thấy nguy cơ gia tăng khi tiếp xúc với phenobarbital; cần thêm bằng chứng hỗ trợ về nguy cơ phenobarbital.

Khoảng 3–5/1000 ca sinh ra sẽ là của phụ nữ bị động kinh. Chỉ riêng ở Hoa Kỳ, có khoảng 1,1 triệu phụ nữ bị động kinh trong độ tuổi sinh đẻ. Động kinh, theo định nghĩa, là một tình trạng mãn tính và do đó việc điều trị thường là chế độ điều trị hàng ngày, lâu dài. Những người bị động kinh duy trì khỏe mạnh và phụ nữ bị động kinh được kiểm soát tốt không bị hạn chế tham gia đầy đủ các mặt của cuộc sống, bao gồm cả việc sinh con. Vì hầu hết phụ nữ bị động kinh đều dùng thuốc chống động kinh (antiepileptic drugs - AEDs) trong khi mang thai, nên nguy cơ thai nhi tiếp xúc với thuốc điều trị AEDs trong thai kỳ là điều đáng lo ngại. Tuy nhiên, sử dụng AEDs trong khi mang thai giảm thiểu nguy cơ co giật tái phát đi kèm các di chứng thần kinh và y tế kèm theo. Học viện Thần kinh học Hoa Kỳ tán thành việc điều trị đầy đủ các cơn động kinh trong thời kỳ mang thai và khuyến cáo chỉ nên dừng AEDs trước khi có ý thức trong các tình huống lâm sàng, khi nhiều chỉ số ủng hộ khả năng các cơn động kinh sẽ không tái phát khi bệnh nhân ngừng dùng thuốc. Hơn nữa, hầu hết các nhà thần kinh học và bác sĩ sản khoa đều thấy việc ngăn ngừa co giật khi mang thai là phù hợp. Bài viết này sẽ thảo luận dựa trên các bằng chứng hiện tại về rủi ro khi mang thai đối với phụ nữ bị động kinh.

Các dị tật bẩm sinh nặng (Major congenital malformations - MCMs) là trọng tâm của hầu hết các nghiên cứu về kết quả mang thai đối với phụ nữ bị động kinh và thường gây lo ngại lớn nhất cho các bà mẹ tương lai bị động kinh và những người cung cấp dịch vụ chăm sóc cho họ. MCMs trong các báo cáo liên quan đến bệnh động kinh đã được định nghĩa là những bất thường về cấu trúc có tầm quan trọng về mặt y tế, giải phẫu hoặc thẩm mỹ được xác định trong vòng 5 ngày đầu đời. Định nghĩa này được sử dụng trong một số báo cáo, nhưng không có định nghĩa được chấp nhận rộng rãi về thời điểm xác định chính xác các dị tật bẩm sinh. Chúng bao gồm dị tật tim (ví dụ, thông liên thất, tứ chứng Fallot, co thắt động mạch chủ, hẹp động mạch chủ và thiểu sản van hai lá), dị tật ống thần kinh (ví dụ: nứt đốt sống, thoát vị màng não tủy và thiếu não), dị tật sọ mặt (ví dụ: sứt môi và hở hàm ếch), tật đầu nhỏ, phình đại tràng bẩm sinh và dị tật tiết niệu-sinh dục. Những bất thường nhỏ có thể phát triển nhanh hơn trong vài năm đầu đời, chẳng hạn như giảm sản ở giữa mặt và các ngón tay. Sự hình thành các cơ quan hoàn tất sau 13 tuần tuổi thai, cho thấy MCMs liên quan đến thuốc chống động kinh xảy ra khi tiếp xúc với một số loại thuốc trong ba tháng đầu.

Các thuốc chống động kinh (AEDs) được sử dụng hiện nay mang phân loại FDA Hoa Kỳ Loại C (tác dụng bất lợi trong nghiên cứu trên động vật nhưng không có nghiên cứu trên người) hoặc D (nguy cơ bất lợi cho thai nhi ở người). AEDs loại D bao gồm valproate, carbamazepine và phenytoin. AEDs loại C bao gồm gabapentin, felbamate, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, tiagabine và zonisamide.

Báo cáo đầu tiên của Cơ quan đăng ký mang thai AEDs ở Bắc Mỹ (1997–2002) cho thấy nguy cơ bị các dị tật bẩm sinh nặng gia tăng (MCMs) đáng kể ở con của những bà mẹ được điều trị bằng phenobarbital đơn trị liệu. Sau 77 kết quả sinh, đơn trị liệu bằng phenobarbital được sử dụng sớm trong thai kỳ có liên quan đến MCMs ở 6,5% trường hợp mang thai, điều này cho thấy nguy cơ tương đối đáng kể gấp 4,2 lần tỷ lệ dự kiến. Báo cáo thứ hai từ Cơ quan đăng ký mang thai AEDs ở Bắc Mỹ (1997–2003) đã báo cáo tỷ lệ MCMs tăng lên với valproate. Theo phương pháp tương tự như nghiên cứu phenobarbital ở trên, đơn trị liệu valproate được sử dụng trong ba tháng đầu tiên có liên quan đến nguy cơ mắc MCMs là 10,7%, cho thấy nguy cơ tương đối đáng kể gấp 7,3 lần tỷ lệ dự kiến. Tất cả các thuốc chống động kinh khác được kết hợp trong sổ đăng ký này có tỷ lệ dị tật bẩm sinh nặng là 2,9%. Báo cáo của Cơ quan đăng ký thuốc chống động kinh trong thai kỳ của Úc, trong đó phụ nữ bị động kinh đăng ký tự nguyện cả trong tương lai và hồi cứu, đã chứng minh tỷ lệ MCMs đối với đơn trị liệu valproate là 16%. Tỷ lệ mắc MCMs ở con cái không tiếp xúc với thuốc chống động kinh là 4,3%; ở con cái tiếp xúc với valproate, tỷ lệ này là 16,7%; với phenytoin tỷ lệ là 10,5%; với carbamazepine tỷ lệ này là 3,3% và với lamotrigine đơn trị liệu tỷ lệ này là 7,7%. Trong cả hai báo cáo từ cơ quan đăng ký này, tác dụng liều lượng đã được tìm thấy đối với valproate; liều trên 1100 mg/ngày có liên quan đến nguy cơ gia tăng rõ rệt. Tỷ lệ MCMs chung cho tất cả các trường hợp tiếp xúc với AEDs là 4,2% và cao hơn đáng kể ở những đứa con tiếp xúc với đa trị liệu ở mức 6,0%, so với đơn trị liệu ở mức 3,7%.

Trong một nghiên cứu tiến cứu, các cơn co giật trong ba tháng đầu tiên, phân loại và thời điểm co giật được cho là có khả năng gây ảnh hưởng nhiều nhất, có liên quan đến dị tật ở 7,4% trường hợp mang thai. Tỷ lệ dị tật ở con của phụ nữ bị co giật cục bộ đơn thuần là 7,8%; trong khi ở phụ nữ đơn trị liệu AED, tỷ lệ này là 5,7%; và ở phụ nữ điều trị đa liệu pháp AEDs, tỷ lệ này là 8,6%. Mặc dù mối liên quan giữa động kinh và dị tật không cao hơn đáng kể so với mối liên hệ với thuốc kháng động kinh, nhưng những kết quả này cho thấy rằng các cơn động kinh khi mang thai ít nhất cũng làm tăng nguy cơ dị tật lớn do điều trị bằng AEDs. Có lẽ cách giải thích tốt nhất cho những dữ liệu này là các cơn co giật có thể làm tăng thêm rủi ro do điều trị thuốc động kinh gây ra, hỗ trợ thêm cho mục tiêu duy trì sự tự do co giật trong thai kỳ.

Có rất ít bằng chứng chỉ ra rằng chứng động kinh mãn tính ở người mẹ (không có cơn co giật khi mang thai) có liên quan đến bất kỳ dị tật lớn nào. Trong một nghiên cứu bệnh chứng trên 57 trẻ em được sinh ra từ những bà mẹ bị động kinh không dùng thuốc chống động kinh so với 57 trẻ đối chứng, không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ dị tật chính; 8,7% của nhóm nghiên cứu so với 5,3% của nhóm đối chứng. Không có đối tượng nào bị co giật khi mang thai nhưng có 11/57 bà mẹ bị co giật cục bộ đơn thuần khi mang thai. Tuy nhiên, cỡ mẫu trong nghiên cứu này không được xác định để phát hiện sự khác biệt về tỷ lệ dị tật; nghiên cứu nhằm mục đích tìm ra sự khác biệt trong kết quả trí tuệ.

Các tác động tâm thần kinh của việc tiếp xúc với thuốc chống động kinh trong tử cung từ lâu đã là một mối quan tâm. Báo cáo đầu tiên xuất hiện vào năm 1995 từ một nhóm nam giới trưởng thành ở Đan Mạch đã tiếp xúc với phenobarbital trong tử cung. Chỉ định sử dụng phenobarbital không phải là bệnh động kinh; trên thực tế, chứng động kinh của mẹ là một tiêu chí loại trừ và phenobarbital thường được sử dụng để điều trị tăng huyết áp hoặc an thần. Nhóm thuần tập được nghiên cứu ở độ tuổi xấp xỉ 30 và trí thông minh bằng lời nói đã giảm đáng kể ở những người đàn ông tiếp xúc với phenobarbital so với nhóm đối chứng phù hợp. Thật thú vị, việc tiếp xúc trong tam cá nguyệt thứ ba là một yếu tố rủi ro, điều này cho thấy nguy cơ ảnh hưởng tiêu cực đến nhận thức thần kinh có thời điểm tiếp xúc khác với MCMs.

Hai nghiên cứu khác đã báo cáo nguy cơ IQ ngôn ngữ thấp hơn đáng kể khi tiếp xúc với valproate so với trẻ em tiếp xúc với AEDs hoặc không tiếp xúc; một trong những nghiên cứu này cho thấy không có nguy cơ suy giảm trí thông minh khi sử dụng carbamazepine. Do đó, valproate một lần nữa nổi lên là có nguy cơ đặc biệt trong thời kỳ mang thai đối với cả các dị tật bẩm sinh nặng và kết quả bất lợi về nhận thức thần kinh.

Co giật được biết là nguyên nhân gây ra suy giảm nhịp tim của thai nhi, tình trạng thiếu oxy ở thai nhi dẫn đến nhiễm toan và xuất huyết nội sọ ở thai nhi. Các trường hợp tử vong trong tử cung liên quan đến xuất huyết nội sọ của thai nhi, có thể xảy ra sau một cơn co giật, đã được báo cáo. Sảy thai tự nhiên, thiếu oxy bào thai, nhịp tim chậm và tử vong trước sinh đã được báo cáo với cả trạng thái động kinh co giật một phần và toàn thể, có thể liên quan đến chấn thương của mẹ và giảm tưới máu nhau thai. Hơn nữa, trạng thái động kinh khi mang thai là cực kỳ rủi ro; nó có liên quan đến cả tỷ lệ tử vong cao của thai nhi (48%) và mẹ (33%). Mặc dù các nguy cơ thống kê chính xác đối với thai kỳ do các biến chứng liên quan đến động kinh rất khó xác định, nhưng rõ ràng là các cơn động kinh làm tăng nguy cơ sảy thai và tử vong mẹ. Trạng thái động kinh ở phụ nữ mang thai có thể được thúc đẩy bởi những thay đổi đột ngột trong hoặc ngừng sử dụng thuốc chống động kinh. Do đó, cần theo dõi và tư vấn cẩn thận cho bệnh nhân khi thuốc chống động kinh của phụ nữ mang thai được chuẩn độ hoặc thay đổi. Nghiên cứu về nhận thức thần kinh được trích dẫn trước đây đã phát hiện ra rằng năm cơn co giật trở lên có liên quan đến chỉ số IQ bằng lời nói thấp hơn đáng kể ở con cái. Thông tin mới này cung cấp một lý do thuyết phục khác để ngăn ngừa co giật khi mang thai.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)