Hoạt chất từ thực vật kiểm soát động kinh

Việc phát triển các loại thuốc điều trị bệnh động kinh luôn là ưu tiên hàng đầu của nghiên cứu bệnh động kinh. Khoảng một chục loại thuốc mới đã xuất hiện trong 15 năm qua, nhiều loại trong số đó đã được phát hiện thông qua Chương trình sàng lọc thuốc chống co giật NIH rất thành công. Trong khi các loại thuốc mới hơn đã giúp kiểm soát cơn động kinh và giảm thiểu tác dụng phụ cho nhiều bệnh nhân, thì có hai hạn chế đáng kể được ghi nhận ở hầu hết các loại thuốc chống động kinh hiện có, cả cũ và mới. Đầu tiên, mặc dù có thêm các loại thuốc điều trị động kinh mới hơn, số lượng bệnh nhân động kinh kháng trị về mặt y tế vẫn tiếp tục chiếm khoảng 1/3 tổng số người mắc bệnh động kinh. Thứ hai, các loại thuốc hiện nay chủ yếu có tác dụng ngăn chặn các cơn động kinh có triệu chứng; tuy nhiên, có rất ít bằng chứng lâm sàng cho thấy chúng điều chỉnh các bất thường tiềm ẩn ở não gây ra bệnh động kinh (động kinh) hoặc làm thay đổi lịch sử tự nhiên và tiên lượng lâu dài của bệnh. Vì vậy, mục tiêu được công nhận rộng rãi của nghiên cứu thuốc điều trị động kinh là xác định các loại thuốc điều trị bệnh hoặc thuốc chống động kinh có thể ức chế sự tiến triển của bệnh động kinh hoặc ngăn chặn hoàn toàn sự phát triển của nó ngay từ đầu. Tuy nhiên, tại thời điểm này, chưa có liệu pháp chống động kinh nào được chứng minh đã được phát triển đến mức đó.

Lý do chính khiến các liệu pháp chống động kinh vẫn chưa được thiết lập là do các thuốc điều trị động kinh hiện nay hoạt động chủ yếu dựa trên cơ chế phân tử tạo ra các triệu chứng giai đoạn cuối của bệnh động kinh, tức là chính các cơn động kinh. Nhiều loại thuốc chống động kinh đã được xác định thông qua các xét nghiệm sàng lọc đánh giá hiệu quả chống lại cơn động kinh bị kích thích cấp tính ở động vật không bị động kinh. Kết quả là, chúng ức chế cơn động kinh thông qua các cơ chế làm giảm trực tiếp tính dễ bị kích thích của tế bào thần kinh, chẳng hạn như bằng cách điều chỉnh các thụ thể dẫn truyền thần kinh và các kênh ion. Vì hầu hết các loại thuốc này không được thử nghiệm trong các thử nghiệm phòng ngừa mãn tính trên động vật bị động kinh, nên không có gì ngạc nhiên khi chúng có thể kém hiệu quả hơn trong việc điều chỉnh các cơ chế cơ bản của bệnh động kinh so với việc cải thiện cơn động kinh.

Một chiến lược tốt hơn để phát triển các liệu pháp chống động kinh có thể là làm gián đoạn các sự kiện cơ học ban đầu kích hoạt những thay đổi tế bào và phân tử trong não dẫn đến co giật. Cách tiếp cận này đặc biệt hợp lý và phù hợp về mặt lâm sàng đối với các bệnh động kinh mắc phải do chấn thương sọ não từ xa (ví dụ: chấn thương đầu, đột quỵ), với các cơn động kinh bắt đầu sau một thời gian dài, từ nhiều tháng đến nhiều năm sau đó. Trong giai đoạn tiềm ẩn của quá trình phát sinh động kinh, những thay đổi về mô bệnh học và phân tử (ví dụ như chết tế bào thần kinh, tái tổ chức khớp thần kinh) thúc đẩy quá trình phát sinh động kinh xảy ra và có thể được nhắm mục tiêu để điều chỉnh bằng liệu pháp chống động kinh.

Một cách tiếp cận thực tế, trung gian là sử dụng các hợp chất đã biết hoặc nghi ngờ về đặc tính sinh học hoặc hiệu quả lâm sàng đối với các tình trạng hoặc bệnh khác mà về mặt trực giác dường như có liên quan đến bệnh động kinh, mặc dù cơ chế tác dụng cụ thể có thể chưa được biết. Về mặt này, gần đây đã có sự quan tâm đến việc nghiên cứu các hợp chất có nguồn gốc từ thực vật và các sản phẩm tự nhiên khác có thể có ứng dụng làm thuốc. Mặc dù liệu pháp thảo dược điều trị bệnh động kinh và các rối loạn thần kinh khác đã có truyền thống lâu đời ở một số nền văn hóa, nhưng cơ chế hoạt động của hầu hết các phương pháp điều trị này vẫn chưa được biết rõ, phần lớn là do nghiên cứu về chủ đề này còn hiếm. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã bắt đầu làm sáng tỏ tác dụng bảo vệ thần kinh và chống động kinh tiềm tàng của các chất có nguồn gốc thực vật.

Resveratrol là một hóa chất polyphenol được tìm thấy trong một số loài thực vật, bao gồm đậu phộng và nho, nhưng có hàm lượng đáng kể trong rượu vang đỏ. Trong sinh lý bình thường của thực vật, resveratrol được tạo ra như một phản ứng phòng thủ đối với các vết thương hoặc các cuộc tấn công của ký sinh trùng. Resveratrol có các đặc tính và tác dụng sinh học đa dạng với các ứng dụng lâm sàng tiềm năng, bao gồm tác dụng chống viêm, chống oxy hóa, chống tăng sinh và bảo vệ thần kinh. Chủ yếu dựa trên mô hình động vật và nuôi cấy tế bào, có một số bằng chứng cho thấy resveratrol có thể là phương pháp điều trị tiềm năng cho nhiều loại bệnh, từ ung thư, bệnh tim và rối loạn thoái hóa thần kinh, như Alzheimer, Huntington và Parkinson, mặc dù dữ liệu lâm sàng nghiêm ngặt trên người còn thưa thớt.

Một số đặc tính sinh học của resveratrol cho thấy nó cũng có thể có lợi cho bệnh động kinh, đặc biệt là phương pháp điều trị chống động kinh. Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng resveratrol bảo vệ chống lại tình trạng chết tế bào thần kinh và các cơn động kinh cấp tính do chất chủ vận glutamate, kainate gây ra. Nghiên cứu gần đây của Wu và cộng sự đã xem xét tác dụng của resveratrol đối với sự phát sinh động kinh trong mô hình kainate mãn tính, trong đó các cơn động kinh tự phát phát triển sau một thời gian tiềm ẩn sau một đợt động kinh trạng thái do kainate gây ra. Việc điều trị bằng resveratrol đã ngăn chặn sự phát triển của bệnh động kinh ở hầu hết chuột và tương ứng làm giảm sự chết tế bào thần kinh do kainate gây ra, sự mọc lên của sợi rêu và sự điều hòa của thụ thể kainate - tất cả các cơ chế giả định của bệnh động kinh, phù hợp với tác dụng chống động kinh mạnh mẽ.

(Nghiên cứu tham khảo: Tác dụng bảo vệ của Resveratrol chống lại bệnh động kinh thùy tạm thời do Kainate gây ra ở chuột.

Resveratrol (Res) là một phytoalexin được sản xuất tự nhiên bởi một số loại thực vật, có tác dụng đa chức năng như bảo vệ thần kinh, chống viêm và chống ung thư. Nghiên cứu hiện tại nhằm đánh giá tác dụng chống động kinh có thể có của Res đối với bệnh động kinh thùy thái dương (temporal lobe epilepsy - TLE) do kainate gây ra ở chuột. Nghiên cứu đã thực hiện theo dõi hành vi, ghi điện não đồ (EEG), phân tích mô học và phương pháp làm mờ phương Tây để đánh giá tác dụng chống động kinh của Res ở chuột bị động kinh do kainate gây ra. Res làm giảm tần suất các cơn động kinh tự phát và ức chế sự phóng điện dạng động kinh. Hơn nữa, Res có thể bảo vệ tế bào thần kinh chống lại sự chết tế bào thần kinh do kainate gây ra ở vùng CA1 và CA3a và sự nảy mầm của sợi rêu bị ức chế, đây là những đặc điểm mô học chung ở cả bệnh nhân TLE và mô hình động vật. Western blot tiết lộ rằng mức độ biểu hiện của thụ thể kainate (KAR) ở vùng hải mã đã giảm ở chuột được điều trị bằng Res so với ở chuột bị động kinh. Những kết quả này cho thấy Res là một chất chống động kinh mạnh, giúp bảo vệ chống lại sự phát sinh động kinh và sự tiến triển của động vật TLE do kainate gây ra.)

Một câu chuyện tương tự đã xuất hiện đối với một hợp chất polyphenol khác, chất curcumin, có nguồn gốc từ cây Curcuma longa và là thành phần chính trong loại gia vị phổ biến của Ấn Độ, nghệ. Nghệ đã được sử dụng trong nhiều thế kỷ ở các vùng của Ấn Độ như một liệu pháp thảo dược để điều trị nhiều triệu chứng và tình trạng y tế khác nhau, từ nhiễm trùng và bệnh viêm nhiễm đến ung thư; tuy nhiên, nó cũng được sử dụng để điều trị các bệnh về thần kinh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer và bệnh động kinh. Mặc dù, một lần nữa, các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát chứng minh tính hiệu quả còn thiếu, nhưng sự quan tâm sâu sắc đến chất curcumin như một tác nhân trị liệu tiềm năng đã bắt nguồn từ việc tích lũy thông tin về các đặc tính sinh học đa dạng của nó, bao gồm hoạt động chống viêm, chống oxy hóa và hóa trị liệu. Tương tự như resveratrol, chất curcumin đã được chứng minh là có tác dụng ức chế cơn động kinh cấp tính và tử vong thần kinh trong mô hình kainate. Nghiên cứu gần đây của Jvoti và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng của chất curcumin đối với sự phát sinh động kinh ở mô hình chuột mắc bệnh động kinh sau chấn thương, trong đó việc tiêm sắt vào vỏ não mới bắt chước tổn thương thần kinh xảy ra khi máu thoát ra trong chấn thương sọ não. Điều trị bằng curcumin làm giảm sự phát triển và tiến triển của các bất thường và co giật điện não đồ sau khi tiêm sắt cũng như cải thiện những khiếm khuyết trong học tập không gian.

(Nghiên cứu tham khảo: Curcumin bảo vệ chống lại sự tiến triển về hành vi điện của các cơn động kinh trong mô hình thí nghiệm gây ra bệnh động kinh do sắt.

Mục đích của nghiên cứu là để điều tra xem liệu việc bổ sung chất curcumin trong chế độ ăn uống có thể ức chế sự khởi phát và tiến triển của cơn động kinh cũng như sinh lý bệnh liên quan của chúng trong quá trình sinh động kinh do FeCl3 thực nghiệm gây ra hay không. Curcumin được xem xét cho nghiên cứu này vì nó có thể vượt qua hàng rào máu não và liên kết các ion kim loại có hoạt tính oxy hóa khử. Nó cũng nổi tiếng với đặc tính chống oxy hóa, chống ung thư và chống viêm. Trong nghiên cứu hiện tại, các cơn động kinh được gây ra bằng cách tiêm FeCl3 vào vỏ não vào chuột non. Các bản ghi video/EEG được đồng bộ hóa đã được thu thập để chẩn đoán sự tiến triển của các cơn động kinh. Điều trị ngắn hạn bằng chế độ ăn bổ sung chất curcumin (1500 ppm w/w) đã ức chế đáng kể sự khởi phát cơn động kinh độ III và IV ở chuột mắc bệnh động kinh do sắt. Liều curcumin thấp hơn (500 ppm) không có hiệu quả trong việc ức chế cơn động kinh độ III, nhưng làm chậm sự khởi phát và tiến triển của cơn động kinh toàn thân. Khả năng ức chế cơn động kinh của chất curcumin được giải thích bằng các kết quả sinh hóa, hành vi và siêu cấu trúc được quan sát thấy. Kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng chất curcumin ngăn ngừa đáng kể sự tổng quát của hoạt động co giật điện lâm sàng cũng như cơ chế bệnh sinh liên quan đến bệnh động kinh do sắt gây ra).

Hai nghiên cứu này cho thấy rằng cả resveratrol và curcumin đều làm chậm quá trình phát sinh động kinh và có thể được coi là liệu pháp chống động kinh tiềm năng đối với bệnh động kinh do chấn thương não mắc phải. Tuy nhiên, phải thực hiện một số bước trước khi có thể chuyển các phát hiện này từ mô hình động vật sang nghiên cứu trên người. Đầu tiên, cần phải hiểu đầy đủ các cơ chế cụ thể về tác dụng bảo vệ thần kinh hoặc chống động kinh của các hợp chất. Nghiên cứu dữ liệu tương quan cho thấy các đặc tính chống oxy hóa của chất curcumin, chẳng hạn như tác dụng của nó đối với quá trình peroxid hóa lipid và oxy hóa protein, có thể tạo ra tác dụng bảo vệ thần kinh, nhưng cũng có thể có nhiều cơ chế khác liên quan. Một khả năng hấp dẫn nảy sinh từ phát hiện gần đây rằng chất curcumin là chất ức chế mục tiêu của con đường rapamycin (mTOR) ở động vật có vú, được cho là có liên quan đến việc điều hòa quá trình phát sinh động kinh trong các mô hình động kinh khác. Việc xác định các cơ chế cụ thể sẽ hữu ích trong việc tối ưu hóa các phương pháp điều trị, dẫn đến các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả hơn các liệu pháp hiện có đối với chấn thương não và cung cấp thông tin về các tác dụng phụ. Thứ hai, dược động học của các hợp chất này cần được xây dựng và tối ưu hóa cho con người. Ví dụ, mặc dù các hoạt động sinh học của chế độ dùng curcumin liều thấp trong nghiên cứu của Jvoti và cộng sự tương đương với kết quả được ghi nhận trong các nghiên cứu khác, cần phải dùng liều cao hơn đáng kể để thấy tác dụng tối đa đối với tình trạng động kinh. Hơn nữa, trong khi chất curcumin không hòa tan trong nước dễ dàng thấm vào hàng rào máu não, nó lại có khả năng hấp thu ở đường tiêu hóa kém. Thứ ba, cửa sổ trị liệu quan trọng để áp dụng tối ưu sau chấn thương não vẫn chưa được xác định. Quan trọng nhất, vì tác dụng thuốc đầy hứa hẹn trên mô hình động vật thường không được tái tạo trong các thử nghiệm lâm sàng, nên cần có dữ liệu được kiểm soát về hiệu quả và độ an toàn của resveratrol và curcumin ở người. Mặc dù ý tưởng về các liệu pháp ăn kiêng tự nhiên vốn đã hấp dẫn nhiều người, nhưng thời gian sẽ trả lời liệu các liệu pháp thảo dược có được khẳng định trong liệu pháp điều trị bệnh động kinh hay không.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)