Điều trị thuốc chống động kinh ở phụ nữ có thai

Các nghiên cứu đều chỉ ra rằng kiểm soát cơn động kinh tối ưu, lý tưởng là không bị cơn động kinh, sử dụng liều thuốc kháng động kinh (AEDs) liều thấp nhất có thể, làm đơn trị liệu nếu có thể. Sẽ liên quan đến ít nguy cơ sinh quái thai nhất, nguy cơ sản khoa và y tế thấp nhất, đồng thời giảm nguy cơ nhận thức cho con cái. Một số phụ nữ sẽ không thể đạt được liệu pháp đơn trị liệu AED và vẫn kiểm soát tốt các cơn động kinh; trong những tình huống này, không nên hy sinh việc kiểm soát cơn động kinh để giảm AEDs do những rủi ro đáng kể của cơn động kinh đối với sự sống còn của thai nhi và bà mẹ.

Dữ liệu mới nổi cho thấy phenobarbital và valproate gây ra rủi ro dị tật gấp đôi so với nguy cơ được tìm thấy trong dân số nói chung và valproate có thêm nguy cơ dẫn đến kết quả bất lợi về nhận thức thần kinh. Do đó, việc sử dụng các thuốc chống động kinh này trong thời kỳ mang thai cần được cân nhắc cẩn thận về cân bằng giữa rủi ro và lợi ích. Cần có thêm thông tin về nguy cơ gây quái thai của phenobarbital vì đây là thuốc điều trị động kinh được sử dụng thường xuyên ở các nước đang phát triển. Nguy cơ đối với valproate đã được tìm thấy trong cơ quan đăng ký thai kỳ ở Bắc Mỹ, cũng như trong cơ quan đăng ký của Úc, Vương quốc Anh và ba cuộc điều tra hồi cứu được thiết kế tốt khác.

Hướng dẫn xem xét ngừng thuốc chống động kinh (AEDs) trước khi thụ thai ở phụ nữ bị co giật tự do kéo dài được đưa ra trong Thông số thực hành. Đây là một quyết định lâm sàng chủ yếu dựa trên các yếu tố nguy cơ co giật tái phát, chẳng hạn như sự hiện diện của tổn thương cấu trúc não, tiền sử co giật thường xuyên và điện não đồ bất thường kéo dài. Đối với những phụ nữ bị động kinh rất nhẹ và cơn hiếm gặp, một điểm thảo luận thường xuyên giữa các học viên là liệu có thể ngừng AEDs trong tam cá nguyệt đầu tiên, giai đoạn hình thành các cơ quan hay không. Mặc dù điều này có vẻ hợp lý đối với một số bệnh nhân, nhưng không có bằng chứng hỗ trợ nào về sự an toàn của phương pháp này. Hơn nữa, nói chung, mang thai không phải là thời điểm để thay đổi AEDs thành một tác nhân mà bệnh nhân chưa thử trước đó, do nguy cơ tác dụng phụ như dị ứng.

Tần suất co giật khi mang thai có thể khác nhau nhưng thường không thay đổi so với những tháng trước khi mang thai. Do đó, điều quan trọng là nếu các cơn co giật được kiểm soát tốt bằng thuốc chống động kinh (AEDs), chúng thường vẫn được duy trì như vậy trong thai kỳ. Các cơn động kinh tăng, giảm hoặc không thay đổi về tần suất đã được báo cáo trong thời kỳ mang thai. Những cơ chế làm tăng hoạt động co giật do nhiều yếu tố, bao gồm những thay đổi về sinh lý, nội tiết tố và chuyển hóa, có thể làm thay đổi dược động học của thuốc chống động kinh. Nồng độ AEDs giảm có thể được quan sát thấy do giảm liên kết với protein huyết tương, giảm nồng độ albumin và tăng thanh thải thuốc. Các tác nhân khác bao gồm căng thẳng, thiếu ngủ và không tuân thủ điều trị. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng có thể được khuyến khích và phần nào yên tâm khi phát hiện ra rằng những phụ nữ không bị co giật khi dùng thuốc trước khi mang thai có khả năng vẫn không bị co giật trong quá trình mang thai.

Do những thay đổi về dược động học của thuốc chống động kinh như đã mô tả ở trên, các bác sĩ lâm sàng bắt buộc phải theo dõi cẩn thận tần suất cơn động kinh cũng như mức độ AEDs trong thời kỳ mang thai và điều chỉnh liều để đạt được mức huyết thanh phù hợp với cá nhân. Carbamazepine trong các nghiên cứu có ít thay đổi nhất trong quá trình chuyển hóa trong thai kỳ so với các thuốc chống động kinh được liệt kê. Mức độ của tất cả các AEDs, bao gồm cả các thuốc mới hơn, nên được kiểm tra trước khi thụ thai và trong khi mang thai. Mặc dù không có thông tin đầy đủ về những thay đổi về mức độ của các thuốc chống động kinh mới hơn trong thời kỳ mang thai, nhưng có thể giả định rằng mức độ sẽ giảm đi phần nào trong thai kỳ, do các cơ chế được mô tả trước đó. Liều duy trì giúp bệnh nhân không bị co giật, nếu được biết thông qua thử nghiệm trước khi thụ thai, nên cân nhắc sử dụng làm mức mục tiêu căn cứ vào liều lượng.

Với một số trường hợp ngoại lệ quan trọng, cách tiếp cận hợp lý đối với phụ nữ bị co giật được kiểm soát tốt là kiểm tra mức độ AEDs ở mức cơ bản (trước khi thụ thai) và hàng tháng, với sự điều chỉnh liều lượng để duy trì mức độ hiệu quả. Các cấp độ nên được thực hiện thường xuyên hơn và khi cần thiết đối với những phụ nữ bị co giật tái phát, hoặc có lẽ ít thường xuyên hơn đối với những phụ nữ không bị co giật đột ngột. Vì phenytoin liên kết với 90–95% protein và phần tự do tăng lên rất nhiều trong thai kỳ, nên theo dõi nồng độ phenytoin tự do trong suốt thai kỳ, nếu có, thay vì chỉ theo dõi nồng độ tổng. Valproate cũng gắn kết với protein cao, và nếu có thể thì cũng nên đạt được mức độ tự do tối thiểu trong thời kỳ mang thai.

Có thể cần theo dõi thường xuyên hơn nồng độ AED nếu bệnh nhân đang dùng lamotrigine, vì nồng độ trong huyết thanh đã được chứng minh là giảm 60–90% trong thời kỳ mang thai. Độ thanh thải lamotrigine tăng lên có thể xảy ra trong vài tuần đầu tiên của thai kỳ và trở lại mức ban đầu trong vòng 2 tuần sau khi sinh. Do đó, có thể cần điều chỉnh liều lamotrigine sớm trong thai kỳ, và có thể cần tăng liều đột ngột gấp nhiều lần liều trước khi thụ thai, với liều giảm nhanh sau khi sinh. Tuy nhiên, một số phụ nữ có rất ít thay đổi về nồng độ lamotrigine trong thời kỳ mang thai. Điều này có thể là do tính đa hình di truyền của enzym UDP-glucuronosyltransferase (UGT), là enzym chuyển hóa chính của lamotrigine và được kích thích bởi các hormone sinh sản trong thời kỳ mang thai. Mức độ cảm ứng UGT cá nhân hóa trong thời kỳ mang thai là kết quả của sự biến đổi di truyền trong các isoenzym UGT và do đó, điều này có ảnh hưởng rất khác nhau đến chuyển hóa lamotrigin. Nồng độ lamotrigine có thể cần được kiểm tra 2-4 tuần một lần trong thời kỳ mang thai đối với nhiều phụ nữ, trong khi đối với những người khác, nồng độ này sẽ khá ổn định trong suốt thai kỳ. Tác động mạnh mẽ và bất ngờ của việc mang thai đối với nồng độ lamotrigine đã nâng cao nhận thức về vấn đề an toàn tiềm ẩn này đối với phụ nữ mang thai bị động kinh. Khi sự đóng góp của hệ thống UGT vào quá trình chuyển hóa thuốc được đánh giá cao hơn, tác động của cảm ứng UGT đối với AEDs và các loại thuốc khác trong thai kỳ phải được khám phá đầy đủ hơn.

Tiêm bắp vitamin K 1mg thường được tiêm cho tất cả trẻ sơ sinh để ngăn ngừa bệnh xuất huyết. Vì các thuốc chống động kinh cảm ứng enzym cytochrom P (CYP) ở gan cũng có thể kích thích chuyển hóa vitamin K và do đó làm giảm hiệu quả của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K. Vì vậy việc bổ sung vitamin K bằng đường uống bằng cách cho người mẹ uống phyton-adione 10mg/ngày từ 36 tuần tuổi thai cho đến khi sinh đã được đề xuất như một lựa chọn thực tế để ngăn ngừa bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh. Cho dù chỉ những phụ nữ đang sử dụng thuốc chống động kinh cảm ứng enzym CYP, tất cả phụ nữ sử dụng bất kỳ thuốc chống động kinh nào hay không có phụ nữ nào sử dụng thuốc chống động kinh đều nên được kê đơn bổ sung vitamin K đường uống trong vài tuần cuối của thai. Bổ sung vitamin K bằng đường uống là một biện pháp can thiệp an toàn và trên cơ sở này, nó thường được chỉ định, mặc dù lợi ích phòng ngừa chưa được chứng minh. Đã có 2 nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh có mẹ bị động kinh không được bổ sung vitamin K trong tháng cuối của thai kỳ.

Một nguyên tắc quản lý đang diễn ra đối với tất cả phụ nữ có khả năng sinh sản, bao gồm cả phụ nữ bị động kinh, là đảm bảo cung cấp đủ acid folic. Việc bổ sung vitamin quan trọng này làm giảm rõ rệt nguy cơ dị tật ống thần kinh và thông liên thất ở người dân nói chung với liều 0,8mg/ngày. Vì nhiều thuốc chống động kinh có ảnh hưởng đến sự hấp thụ hoặc chuyển hóa axit folic, nên việc bổ sung acid folic cho phụ nữ dùng thuốc chống động kinh dường như còn quan trọng hơn. Tuy nhiên, không thể đưa ra khuyến nghị về liều lượng acid folic chính xác cho phụ nữ dùng AEDs từ các bằng chứng sẵn có. Do đó, theo Thông số thực hành, tất cả phụ nữ điều trị AEDs nên được bổ sung folate với liều 0,4–4mg/ngày; liều thông thường là 1–2 mg/ngày. 

Việc xét nghiệm α-fetoprotein trong huyết thanh người mẹ và đánh giá siêu âm nằm trong phạm vi hoạt động của bác sĩ sản khoa, nhưng bác sĩ thần kinh nên biết về thời gian và kết quả của những mốc quan trọng này trong thai kỳ. Một sự hợp tác và giao tiếp cởi mở phải diễn ra giữa bác sĩ thần kinh, bác sĩ sản khoa và bệnh nhân trong tình huống lâm sàng.

Mặc dù có những rủi ro đáng kể liên quan đến co giật và điều trị AED, nhưng điều quan trọng cần được nhắc lại là hơn 90% phụ nữ bị động kinh có con khỏe mạnh bình thường. Điều bắt buộc là phải tư vấn cho phụ nữ trong giai đoạn trước khi thụ thai về các vấn đề và rủi ro cơ bản. Bằng cách thiết lập một số biện pháp, chẳng hạn như phấn đấu cho chế độ điều trị AED đơn giản nhất giúp kiểm soát cơn động kinh, kiểm tra cẩn thận mức độ AED và bổ sung folate, cơ hội mang thai tốt sẽ được tối đa hóa.

Phenytoin đã được sử dụng ở Hoa Kỳ từ năm 1938, nhưng các báo cáo về khả năng gây quái thai chỉ xuất hiện vào những năm 1960. Hiện có một nghiên cứu đang được tiến hành mang tên Tác dụng nhận thức thần kinh của thuốc chống động kinh, nghiên cứu này sẽ cung cấp thông tin trong 1–5 năm tới về khía cạnh phơi nhiễm AED này. Cần thu thập thêm thông tin về mức độ của các AED mới hơn trong thời kỳ mang thai. 

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)