Điều trị co giật bằng Valproate và nguy cơ buồng trứng đa nang

Các báo cáo về phụ nữ mắc bệnh động kinh chỉ ra rõ ràng mối liên quan giữa bệnh động kinh và bệnh thần kinh tuyến sinh dục. Một số loạt tài liệu ghi nhận sự xuất hiện của các đặc điểm chẩn đoán hiện tại của hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome - PCOS). Đó là rối loạn chức năng rụng trứng và tăng androgen, thường xuyên hơn dự kiến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bị động kinh và không phân biệt loại thuốc chống co giật. Tuy nhiên, một đặc điểm cụ thể cần thiết để chẩn đoán PCOS, đó là nồng độ androgen tăng cao, đặc biệt có liên quan đến valproate và được báo cáo nhất quán trên nhiều ca lâm sàng. Các nghiên cứu này báo cáo sự gia tăng nồng độ androgen ở những đối tượng dùng valproate so với những đối tượng dùng các thuốc chống động kinh khác hoặc dùng thuốc đối chứng; tuy nhiên, nồng độ androgen thực tế của valproate hiếm khi nằm ngoài phạm vi bình thường đối với phụ nữ.

Tăng cân là tác dụng phụ được biết đến rộng rãi của valproate, nhưng nó không phải là đặc điểm chẩn đoán chính của PCOS. Tình trạng kháng insulin có thể được tạo ra do chính việc tăng cân; tuy nhiên, nó hiện diện như một rối loạn chức năng nội tiết độc lập ở cả phụ nữ béo phì và phụ nữ gầy mắc PCOS. Người ta chưa biết liệu valproate có liên quan đến tình trạng kháng insulin ở những bệnh nhân không tăng cân khi dùng thuốc hay không. Rối loạn chức năng kinh nguyệt và không rụng trứng đã được báo cáo thường xuyên hơn ở phụ nữ bị động kinh, nhưng mối liên quan với valproate trong bệnh động kinh là chưa rõ ràng. Buồng trứng đa nang dường như xuất hiện nhiều ở phụ nữ bị động kinh và trong một số báo cáo, có liên quan cụ thể đến valproate. Ý nghĩa lâm sàng của thực tế này như một phát hiện độc lập vẫn chưa rõ ràng, nhưng có khả năng ít nhất nó là dấu hiệu báo trước về hiện tượng không rụng trứng và hiếm muộn.

Hai nghiên cứu gần đây liên quan đến một nhóm lớn phụ nữ bị động kinh cho thấy PCOS và rối loạn chức năng rụng trứng xảy ra với tỷ lệ cao hơn dự kiến ở nhóm bệnh nhân này, với bằng chứng về tình trạng rối loạn kinh nguyệt trầm trọng hơn liên quan đến việc sử dụng valproate. Khi đánh giá 93 phụ nữ bị động kinh cục bộ kéo dài, PCOS (được định nghĩa là nồng độ testosterone tăng cao và thiểu kinh hoặc vô kinh) xảy ra ở 10,6% bệnh nhân. Không tìm thấy sự khác biệt ở những phụ nữ dùng carbamazepine (n = 20; 10%), valproate (n = 18; 11,1%) hoặc không dùng thuốc chống động kinh (n = 19; 10,5%). Tuy nhiên, sự hiện diện của PCOS cao hơn so với dân số nói chung. Một nghiên cứu khác đánh giá rối loạn chức năng kinh nguyệt ở 101 phụ nữ bị động kinh được khám liên tục tại phòng khám (36 bệnh nhân bị động kinh toàn thể vô căn và 65 bệnh nhân khởi phát cục bộ) cho thấy chu kỳ pha hoàng thể không đầy đủ (không rụng trứng) ở 30% phụ nữ mà không có dấu hiệu rõ ràng liên quan đến loại động kinh. Tuy nhiên, valproate liên quan đến chu kỳ không rụng trứng thường xuyên hơn các thuốc chống động kinh khác. Tần suất không rụng trứng dự kiến trong dân số nói chung sẽ vào khoảng 8- 10%; do đó, hiện tượng không rụng trứng xảy ra thường xuyên hơn nhiều so với dự kiến ở nhóm phụ nữ bị động kinh này.

Năm 1993, Isojarvi và cộng sự đã báo cáo mối liên quan đầu tiên giữa valproate và u nang buồng trứng. Các tác giả cho biết gần một nửa trong số 28 phụ nữ bị động kinh được điều trị bằng đơn trị liệu bằng valproate bị vô kinh, ít kinh hoặc chu kỳ kinh nguyệt kéo dài, so với 19% trong số 120 phụ nữ dùng đơn trị liệu bằng carbamazepine. Đối với những phụ nữ chỉ dùng valproate hoặc valproate cộng với carbamazepine, rối loạn kinh nguyệt có liên quan đến tăng testosterone tự do. 43% phụ nữ chỉ dùng valproate có buồng trứng đa nang, so với 22% phụ nữ chỉ dùng carbamazepine (n = 120) và 18% ở nhóm đối chứng bình thường (n = 51). Nghiên cứu này không phân biệt rõ ràng tác dụng của valproate với bệnh động kinh đối với rối loạn kinh nguyệt hoặc tăng testosterone tự do. Tuy nhiên, nó ủng hộ mối liên quan giữa valproate và u nang buồng trứng. Năm 1996, báo cáo thứ hai của cùng nhóm đã chứng minh rằng 11 trong số 22 phụ nữ béo phì mắc bệnh động kinh, dùng valproate, bị kháng insulin và tăng nồng độ androgen.

Một nghiên cứu khác đánh giá hồ sơ hormone ở nam giới và phụ nữ trẻ dùng valproate (n = 40) hoặc lamotrigine (n = 36). Trung bình, phụ nữ (chứ không phải nam giới) dùng valproate (n = 23), có chỉ số testosterone và androgen tự do cao hơn đáng kể; tuy nhiên, chỉ có hai phụ nữ có mức testosterone ngoài mức bình thường. Nhìn chung, mức insulin cao hơn ở những đối tượng béo phì. Những bất thường về chu kỳ kinh nguyệt xảy ra thường xuyên hơn ở phụ nữ dùng lamotrigine so với valproate (21/7 so với 23/5). Một nghiên cứu gần đây của Morrell và cộng sự đánh giá các đặc điểm nội tiết của phụ nữ bị động kinh được dùng đơn trị liệu lamotrigine (n = 119) hoặc đơn trị liệu valproate (n = 103) trong thời gian dưới 5 năm. Dựa trên thông tin lịch sử chứ không phải tương lai, bệnh nhân dùng valproate được phát hiện tăng cân nhiều hơn kể từ khi bắt đầu dùng thuốc so với những bệnh nhân dùng lamotrigine, mặc dù nồng độ insulin không khác biệt đáng kể. Ngoài ra, không có sự khác biệt đáng kể nào được tìm thấy về tính đều đặn của chu kỳ kinh nguyệt hoặc sự không rụng trứng giữa hai nhóm. Nồng độ testosterone huyết thanh trung bình ở nhóm valproate cao hơn so với nhóm lamotrigine. Một báo cáo gần đây khác về các bé gái trước tuổi dậy thì và thiếu niên mắc bệnh động kinh (n = 69) cho thấy nồng độ androgen cao hơn ở tất cả các đối tượng dùng thuốc so với các bé gái bị động kinh không dùng thuốc hoặc triệu chứng được kiểm soát. Valproate có liên quan cụ thể đến mức độ androstenedione tăng cao ở mọi đối tượng sử dụng nó.

Valproate gây ra sự tổng hợp androgen trong buồng trứng, có thể là kết quả của nhiều cơ chế. Một nghiên cứu sử dụng nuôi cấy tế bào vỏ buồng trứng ở người cho thấy valproate gây ra sự tổng hợp androgen buồng trứng bằng cách tăng cường phiên mã các gen tạo steroid. Một báo cáo khác sử dụng nang trứng trong nuôi cấy với tế bào vỏ và tế bào hạt buồng trứng để tái tạo buồng trứng và cho thấy valproate làm tăng tiết testosterone từ nang trứng nhưng có tác dụng khác nhau dựa trên mức độ kích thích LH và sự trưởng thành của nang trứng. Hơn nữa, valproate làm giảm quá trình chuyển đổi testosterone thành estradiol, cho thấy tác dụng ức chế enzyme chuyển đổi, aromatase. Phát hiện này rất thú vị trong bối cảnh khám phá gần đây về ức chế aromatase như một phương pháp điều trị khả thi cho bệnh động kinh, dựa trên lý thuyết cho rằng việc giảm estrogen trong não ở nam giới sẽ thúc đẩy môi trường nội tiết tố ức chế co giật.

Valproate tạo ra u nang buồng trứng ở chuột Wistar không bị động kinh ở liều rất cao, vượt quá mức điều trị. Tuy nhiên, một nghiên cứu có thể áp dụng nhiều hơn cho con người đã đánh giá tác dụng của valproate đối với khỉ Rhesus cái không bị động kinh, bình thường đi xe đạp, được điều trị từ 12 đến 15 tháng và so với khỉ đối chứng, đã đạt được mức điều trị của valproate tương tự như ở người. Không tìm thấy tác dụng nào đối với chu kỳ kinh nguyệt (thường gần giống với ở người), sự rụng trứng, nồng độ androgen, tỷ lệ LH/FSH, phản ứng insulin hoặc hồ sơ lipid. Buồng trứng khi đánh giá bệnh lý, cũng bình thường. Những kết quả này cho thấy tác dụng của valproate ở phụ nữ bị động kinh có thể là do valproate làm trầm trọng thêm hệ thống vốn đã bị rối loạn, không thể bù đắp cho hoạt động thúc đẩy androgen của nó.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)