Cánh cổng cải thiện suy giảm nhận thức trên bệnh nhân động kinh

Suy giảm nhận thức liên quan đến bệnh động kinh được ước tính sẽ ảnh hưởng đến gần 70- 80% bệnh nhân và bao gồm một loạt các triệu chứng từ khó xử lý đến suy giảm trí nhớ sâu sắc và giảm chỉ số IQ. Nhiều cơ chế được cho là có liên quan đến suy giảm nhận thức liên quan đến bệnh động kinh, bao gồm cả những xúc phạm liên quan đến nguyên nhân cơ bản của bệnh động kinh, chẳng hạn như chấn thương não, hoặc do tổn thương do chính cơn động kinh gây ra, chẳng hạn như bệnh xơ cứng thái dương ở giữa. Rối loạn nhận thức cũng có thể là kết quả của hoạt động bất thường của các cơn co giật/trong cơn hoặc do điều trị bằng thuốc chống động kinh. Các bệnh đi kèm liên quan đến bệnh động kinh, bao gồm suy giảm nhận thức, đã được báo cáo là nặng nề hơn cơn động kinh đơn thuần và ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của họ. Mặc dù tỷ lệ suy giảm nhận thức cao liên quan đến bệnh động kinh và tác động tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, nghiên cứu về cơ chế cơ bản làm trung gian cho các bệnh đi kèm này vẫn là nghiên cứu thiểu số trong lĩnh vực bệnh động kinh và cần có nhiều nghiên cứu hơn trong lĩnh vực này.

Nghiên cứu nổi bật đã giải quyết vấn đề rối loạn chức năng nhận thức đi kèm trong bệnh động kinh, điều tra vai trò của rối loạn chức năng mạch ở các vùng não liên quan đến nhận thức, tập trung vào hồi răng vùng đồi thị. Rối loạn chức năng mạng lưới đã được nghiên cứu rộng rãi liên quan đến hoạt động dạng động kinh bất thường trong khu vực tập trung cơn động kinh và tác động đến việc tạo ra cơn động kinh; tuy nhiên, rối loạn chức năng mạng trong bệnh động kinh phổ biến hơn và các bất thường của mạng lưới cũng có thể góp phần gây ra các đặc điểm bệnh lý khác của bệnh động kinh. Mặc dù hoạt động của mạch thần kinh là biểu hiện rõ rệt nhất của rối loạn chức năng mạch trong bệnh động kinh, nhưng những khiếm khuyết tinh vi hơn trong chức năng của mạch có thể góp phần gây ra các bệnh đi kèm của bệnh động kinh, bao gồm cả suy giảm nhận thức. Bằng chứng gần đây bên ngoài lĩnh vực động kinh chỉ ra vai trò của các mô hình hoạt động mạng lưới cụ thể trong việc điều hòa đầu ra hành vi, chẳng hạn như điều hòa nỗi sợ hãi và lo lắng. Các cơn động kinh kéo dài hoặc tái phát có thể gây ra rối loạn chức năng mạng góp phần hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm nhận thức ở bệnh động kinh. Do đó, các cơ chế sinh học thần kinh gây ra tình trạng thiếu hụt nhận thức trong bệnh động kinh có thể khác biệt với các quá trình bệnh lý góp phần gây ra cơn co giật. Một khả năng khác là các cơ chế sinh học thần kinh tiềm ẩn dẫn đến chứng động kinh cũng góp phần làm suy giảm nhận thức. Ví dụ, vùng hải mã là một ứng cử viên rõ ràng để điều hòa cả việc tạo ra cơn động kinh và suy giảm nhận thức.

Nghiên cứu nổi bật hiện nay điều tra các cơ chế góp phần gây ra rối loạn chức năng nhận thức ở bệnh động kinh, tập trung vào vai trò của hồi răng. Hồi răng hoạt động như một “cổng”, kiểm soát luồng thông tin qua vùng hải mã. Các tác giả đã điều tra xem liệu các biện pháp can thiệp ở cấp độ mạch, kiểm soát “cổng” hoạt động vùng đồi thị, có thể khắc phục được tình trạng suy giảm nhận thức ở chuột bị động kinh mãn tính hay không. Phù hợp với rối loạn chức năng mạng lưới bị lật đổ, nghiên cứu này cho thấy sự thay đổi kích hoạt của các tế bào hạt hồi răng không phụ thuộc vào hoạt động của hồi tràng. Sử dụng ảnh chụp nhanh về hoạt động in vivo, các tác giả đã chứng minh sự gia tăng kích hoạt các tế bào hạt có răng ở chuột bị động kinh sau khi khám phá một môi trường mới so với môi trường đối chứng, một mô hình hoạt động khác biệt với các cơn động kinh. Những dữ liệu này cho thấy “cổng” hồi răng có thể bị tổn hại ở chuột bị động kinh mãn tính, một thay đổi bệnh lý có thể góp phần gây ra rối loạn chức năng nhận thức. Phù hợp với quan điểm này, các tác giả chứng minh rằng việc giảm khả năng bị kích thích quá mức của hồi răng bằng cách sử dụng các thụ thể thiết kế được kích hoạt độc quyền bởi các loại thuốc đi kèm (DREADD) để điều chỉnh hoạt động của hồi răng giúp cải thiện tình trạng suy giảm nhận thức ở chuột bị động kinh mãn tính.

Cần lưu ý là tác dụng ngoài mục tiêu tiềm tàng của clozapine-n-oxide (CNO) được sử dụng để nhắm mục tiêu DREADD. Nghiên cứu hiện tại sử dụng các biện pháp kiểm soát quan trọng để giảm bớt những lo ngại về phương pháp này, bao gồm điều trị chuột biểu hiện không DREADD bằng CNO và sử dụng thụ thể opioid kappa DREADD (KORD) sử dụng phối tử khác (salvinorin B). Một quan sát thú vị từ nghiên cứu này là phương pháp DREADD không làm thay đổi hoạt động của tế bào thần kinh khi không có kích thích sinh lý mà chỉ tạo ra tác dụng điều chỉnh ảnh hưởng đến phản ứng với kích thích. Đây là một điểm khác biệt quan trọng vì phương pháp này thường được sử dụng để “kích hoạt” hoặc “làm im lặng” các tế bào, nhưng DREADD là các thụ thể kết hợp với G-protein dựa vào các tầng tín hiệu nội bào được thiết lập tốt nên được đánh giá cao khi sử dụng phương pháp.

Mô hình nghiên cứu (tham khảo):

Trong mô hình chuột pilocarpine toàn thân mắc bệnh động kinh thùy thái dương, hồi răng sản sinh quá mức các tế bào hạt trong bối cảnh hành vi, không chỉ trong các cơn động kinh, và những con chuột này không thực hiện được nhiệm vụ phân biệt không gian qua trung gian hồi răng. Giảm đột ngột tình trạng tăng động của tế bào hạt lưng ở chuột bị động kinh mãn tính thông qua một trong 2 thụ thể hóa học ức chế riêng biệt đã cứu được hiệu suất hành vi sao cho chúng phản ứng tương đương với chuột hoang dã.  Hơn nữa, việc tái tạo khả năng giảm kích thích của tế bào hạt ở chuột đối chứng thông qua các thụ thể hóa học bị kích thích mà không làm thay đổi giải phẫu mạch bình thường, tái tạo lại sự thiếu hụt trí nhớ không gian được quan sát thấy ở chuột bị động kinh. Tuy nhiên, việc làm cho các tế bào hạt ở trạng thái không hoạt động quá mức ở cả chuột bị động kinh và chuột đối chứng một lần nữa lại làm gián đoạn hoạt động hành vi. 

Những thao tác hai chiều này tiết lộ rằng có một cửa sổ kích thích cho phép đối với các tế bào hạt cần thiết để hỗ trợ thực hiện hành vi thành công. Các tác động hóa học đặc trưng đối với vùng đồi thị vùng lưng được nhắm mục tiêu, vì các hành vi phụ thuộc vào vùng đồi thị và vùng bụng độc lập với vùng đồi thị vẫn không bị ảnh hưởng. Biểu hiện của Fos đã chứng minh rằng di truyền học hóa học có thể điều chỉnh việc sản sinh tế bào hạt thông qua các đầu vào liên quan đến hành vi. Thay vì thúc đẩy hoạt động của tế bào một cách xác định hoặc tự phát, sự can thiệp hóa học chỉ đơn thuần điều chỉnh cửa sổ hoạt động cho phép hành vi trong đó mạch hoạt động.

Công trình trên chứng minh rằng hoạt động của hồi răng cần phải được tinh chỉnh để đạt được hiệu suất nhận thức tối ưu, bằng chứng là những phát hiện cho thấy việc tăng cường hoạt động của hồi răng ở chuột hoang dã hoặc làm cho hồi răng quá yên tĩnh ở chuột bị động kinh làm ảnh hưởng đến hiệu suất nhận thức. Do đó, dữ liệu được trình bày ở đây cho thấy tầm quan trọng của cửa sổ kích thích tối ưu để xử lý nhận thức thích hợp phụ thuộc vào vùng hải mã ở động vật không bị động kinh cũng như ở chuột bị động kinh mãn tính. Những dữ liệu này cũng gợi ý rằng khả năng điều chỉnh hồi răng để cải thiện hiệu suất nhận thức không chỉ đơn thuần là do ức chế hoạt động co giật. Nếu hiệu suất nhận thức được cải thiện là gián tiếp do ức chế cơn động kinh, người ta sẽ dự đoán rằng việc giảm thêm hoạt động hồi răng sẽ có lợi; tuy nhiên, các tác giả phát hiện ra rằng việc làm cho hồi răng quá yên tĩnh ở chuột bị động kinh sẽ làm ảnh hưởng đến hiệu suất nhận thức. Hơn nữa, những thao tác cấp tính này được thực hiện ở những con chuột không có biểu hiện co giật trong ít nhất 1 giờ trước khi kiểm tra hành vi. Do đó, dường như có một khoảng thời gian cho phép về tính dễ bị kích thích trong đó hồi răng có thể mã hóa thông tin một cách tối ưu.

Điều thú vị là hồi răng vẫn giữ được khả năng mã hóa thông tin chính xác trong những điều kiện “cho phép” phù hợp bất chấp các đặc điểm bệnh lý thần kinh liên quan đến chứng động kinh, đặc biệt rõ rệt ở vùng hải mã. Những dữ liệu này cho thấy rằng việc điều chỉnh hoạt động hồi răng có thể có lợi trong việc cải thiện hiệu suất nhận thức ngay cả trong trường hợp có tổn thương ở vùng hải mã, nhấn mạnh ý nghĩa điều trị tiềm năng của nghiên cứu này. Đáng chú ý, công trình này chỉ tập trung vào việc bình thường hóa hoạt động của mạch ở hồi răng sau và tác động từ đó lên các hành vi phụ thuộc vào hồi hải mã ở lưng. Vẫn chưa rõ liệu việc khôi phục cửa sổ kích thích thích hợp trong các mạng khác có làm giảm các đặc điểm bệnh lý đi kèm khác của bệnh động kinh hay không, chẳng hạn như các bệnh tâm thần, thể hiện rõ trong các mô hình động kinh với sự tác động đến vùng đồi thị vùng bụng. Ví dụ, có phục hồi hoạt động vùng đồi thị vùng bụng bình thường hay không cải thiện các hành vi giống như lo lắng và/hoặc giống như trầm cảm ở động vật bị động kinh mãn tính? Tuy nhiên, nghiên cứu này chứng minh tầm quan trọng của “cửa sổ kích thích cho phép” trong các tế bào hạt để mã hóa và chức năng nhận thức tối ưu. Các tế bào hạt có răng trở nên dễ bị kích thích quá mức ở chuột bị động kinh mãn tính, điều này góp phần làm suy giảm hiệu suất nhận thức. Điều tiết mức độ kích thích chống lại những thay đổi này là một cách tiếp cận tịnh tiến mới để can thiệp vào các bệnh đi kèm liên quan đến bệnh động kinh.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)