Buồng trứng đa nang trong bệnh động kinh: Bằng chứng về bệnh thần kinh tuyến sinh dục

Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome - PCOS) là một rối loạn sinh sản có thể dẫn đến vô sinh. Phụ nữ mắc bệnh động kinh có tỷ lệ mắc PCOS cao hơn dự kiến và buồng trứng đa nang (polycystic ovaries - PCO) cũng có tỷ lệ cao trong nhóm đối tượng này. Valproate có liên quan đến tăng cân và tăng nồng độ androgen, hai đặc điểm của PCOS. Tổng quan này đề xuất rằng bệnh động kinh, với những tác dụng phụ đã biết đối với nồng độ của hormone luteinizing (LH), có thể là nguyên nhân gây ra PCOS và valproate có thể là tác nhân nguy cơ, nếu không muốn nói cũng là nguyên nhân gây ra hội chứng.

Buồng trứng đa nang (PCO) và hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) là những thực thể phụ khoa có liên quan đến bệnh động kinh và phương pháp điều trị bệnh động kinh. Nhiều tình trạng thần kinh có các bệnh đi kèm, chẳng hạn như tăng huyết áp với bệnh mạch máu não và rối loạn chức năng tự miễn dịch với bệnh đa xơ cứng, nhưng những mối liên quan này được liên kết bởi nguyên nhân. Mối liên hệ căn nguyên giữa buồng trứng bất thường và bệnh động kinh là gì? Mối liên hệ có vẻ mơ hồ, nếu không muốn nói là vô lý; tuy nhiên, nó có vẻ là sự thật. Tổng quan này thảo luận về bằng chứng cho mối liên hệ và đề xuất các lý do sinh lý bệnh cho sự tồn tại của nó.

Tiêu chí của Viện Y tế Quốc gia (National Institutes of Health - NIH) cho PCOS yêu cầu:

a) sự hiện diện của rối loạn chức năng rụng trứng, chẳng hạn như đa kinh, thiểu kinh hoặc vô kinh; 

b) bằng chứng lâm sàng về tình trạng tăng androgen hoặc tăng androgen trong máu, chẳng hạn như chứng rậm lông.

Các bệnh lý nội tiết khác phải được loại trừ, bao gồm rối loạn chức năng tuyến giáp, tăng prolactin máu, tăng sản thượng thận bẩm sinh khởi phát muộn hoặc hội chứng Cushing. Áp dụng tiêu chí NIH cho một nhóm lớn (n = 400) phụ nữ tiền mãn kinh không được chọn lọc, tỷ lệ tích lũy PCOS là 6,6%, trong đó 8% đối với phụ nữ da đen và 4,8% đối với phụ nữ da trắng. Sự khác biệt về chủng tộc không khác biệt đáng kể.

Buồng trứng đa nang (PCO) được định nghĩa khi có từ 10 nang dưới bao trở lên, đường kính 2-8mm, được tìm thấy trong buồng trứng có mô đệm dày lên, tăng âm. PCO xảy ra ở 20- 30% phụ nữ tiền mãn kinh và riêng lẻ thì không biểu hiện rối loạn chức năng sinh sản. Tuy nhiên, PCO là một phát hiện nằm trong phạm vi rối loạn chức năng sinh sản giống PCOS. Ví dụ, trong một nghiên cứu bệnh chứng về khả năng sinh sản ở phụ nữ mắc PCO, sự hiện diện đồng thời của bất kỳ triệu chứng PCOS nào, chẳng hạn như béo phì, rậm lông, mụn trứng cá hoặc rối loạn kinh nguyệt, có liên quan đến thời gian mang thai dài hơn 2,5-5 lần so với thời gian đó ở phụ nữ có buồng trứng bình thường. Chỉ 35% trong số 258 trường hợp phụ nữ mắc PCO không có ít nhất một triệu chứng PCOS. Do đó, mặc dù PCO không phải là yếu tố dự báo độc lập về khả năng sinh sản, nhưng chúng có liên quan đến nguy cơ vô sinh ở những phụ nữ có các dấu hiệu và triệu chứng khác của PCOS, nếu không phải là hội chứng đặc trưng đầy đủ.

Sự liên quan của PCO với rối loạn chức năng sinh sản được chỉ ra bằng cách đưa chúng vào định nghĩa sửa đổi gần đây về PCOS, được phát triển tại cuộc họp đồng thuận giữa Hiệp hội Sinh sản và Phôi học Con người Châu  u và Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ. Định nghĩa mới này bao gồm sự hiện diện của buồng trứng đa nang và ít nhất một trong hai tiêu chí sau (a) rụng trứng ít/không rụng trứng, hoặc (b ) bằng chứng lâm sàng hoặc sinh hóa của chứng tăng tiết androgen.

Một số bất thường về chuyển hóa là đặc điểm của PCOS và có liên quan đến cuộc thảo luận này, đặc biệt là về tác dụng phụ của thuốc chống động kinh (antiepileptic drug - AED). Suy giảm dung nạp glucose, là bằng chứng của tình trạng kháng insulin, xuất hiện ở khoảng 31- 35% phụ nữ mắc PCOS và có thể xảy ra ở phụ nữ gầy hoặc béo phì. Ngược lại, tình trạng kháng insulin xảy ra ở khoảng 8% dân số nói chung. Hơn nữa, tăng insulin máu do kháng insulin sẽ kéo dài sự phát triển của PCOS. Insulin ức chế sự sản xuất ở gan của protein-1 liên kết với yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGFBP-1) và globulin gắn với testosterone. Do đó, phần tự do của cả IGFBP-1 và testosterone sẽ tăng lên, nhưng đây chỉ là một phần của chuỗi sự kiện. Insulin và IGFBP-1 đều kích thích sản xuất androgen vỏ não; do đó, tác động thực sự của tăng insulin máu là sản xuất androgen cao hơn trong buồng trứng cũng như phần androgen có hoạt tính sinh học cao hơn.

Một đặc điểm nội tiết quan trọng khác của PCOS, liên quan đến thảo luận về PCOS trong bệnh động kinh, là tăng tiết hormone luteinizing (LH) từ tuyến yên và tăng tỷ lệ LH so với hormone kích thích nang trứng (FSH). LH kích thích sự hình thành steroid ở buồng trứng, và tỷ lệ LH-to-FSH tăng cao sẽ tạo ra các nang trứng không trưởng thành hoàn toàn mà trở nên nhiều và thành nang. Các nang trứng chưa trưởng thành bị thiếu aromatase, loại enzyme tạo ra estrogen trong buồng trứng bằng cách chuyển đổi nó từ tiền chất của nó là testosterone. Bằng cách này, nang buồng trứng PCOS chủ yếu sản xuất androgen. Sự bất thường này càng được củng cố thêm bằng sự chuyển đổi androgen thành estrogen nhờ aromatase ở ngoại vi, dẫn đến tăng lượng estrogen tuần hoàn phản hồi lại tuyến yên và làm gián đoạn bài tiết LH bình thường.

PCO cũng được tìm thấy ở tỷ lệ cao phụ nữ mắc bệnh động kinh. Trong một nghiên cứu gần đây về các yếu tố dự đoán khả năng rụng trứng ở phụ nữ mắc bệnh động kinh, PCO được tìm thấy ở 41% trong số 59 phụ nữ mắc bệnh động kinh toàn thể vô căn (IGE), 26% trong số 35 phụ nữ mắc bệnh động kinh liên quan đến khu trú (LRE) và 16% trong số 23 đối chứng khỏe mạnh. Sự xuất hiện của PCOS trong động kinh toàn thể khác biệt đáng kể so với sự xuất hiện của các biện pháp kiểm soát trong nghiên cứu này. Hơn nữa, sự không rụng trứng xảy ra ở 27% chu kỳ ở phụ nữ mắc động kinh toàn thể, so với chỉ 14% ở phụ nữ động kinh khu trú và 11% ở nhóm đối chứng. Nồng độ testosterone tự do được đánh giá cùng với các thuốc chống động kinh cụ thể trong từng dạng động kinh. Những kết quả này một lần nữa gợi ý tác động tổng thể của bản thân bệnh động kinh, bởi vì phụ nữ bị động kinh toàn thể dùng valproate và phụ nữ bị động kinh khu trú dùng phenytoin hoặc lamotrigine đều có mức testosterone tự do cao hơn đáng kể so với nhóm chứng. Số lượng đối tượng có mức testosterone ngoài phạm vi bình thường không được báo cáo; mức độ trung bình không có gì bất thường đối với phụ nữ. Tỷ lệ LH/FSH tăng cao đáng kể là một đặc điểm khác của PCOS và xuất hiện ở những phụ nữ bị động kinh trong nghiên cứu này, so với nhóm chứng. Nhóm động kinh khu trú có tỷ lệ cao nhất và 19 trong số 35 phụ nữ trong nhóm này đã sử dụng valproate.

Lý thuyết hợp lý nhất về việc bệnh động kinh có thể gây ra hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) liên quan đến cơ chế tăng LH, như đã mô tả phần trước trong bài viết này. Các nhà điều tra suy đoán rằng bệnh động kinh, một bệnh về não, ảnh hưởng đến não theo cách nó ảnh hưởng thứ yếu đến hệ thống sinh sản, ví dụ, ảnh hưởng đến trục vùng dưới đồi-tuyến yên (hypothalamic–pituitary axis - HPA). Giả thuyết này lần đầu tiên được đề xuất bởi Herzog và cộng sự vào năm 1986 và kể từ đó đã được nghiên cứu rất ít—mặc dù mô hình nghiên cứu đánh giá tác động của các cơn động kinh lên vùng dưới đồi không hề đơn giản để hình dung. Chuỗi các sự kiện dẫn đến tăng tiết LH bắt đầu như sau: các cơn co giật, cả trong cơn hoặc giữa cơn và liên quan đến vùng giữa thái dương, kích thích tiết hormone giải phóng gonadotropin (GnRH). Tiếp theo, tần số xung GnRH tăng sẽ thúc đẩy sự bài tiết LH ở mức độ lớn hơn so với sự bài tiết FSH và dẫn đến tỷ lệ LH/FSH tăng cao.

Herzog và cộng sự đã nghiên cứu tần số xung LH ở phụ nữ bị động kinh và nhận thấy tần số xung tăng lên, đặc biệt là sự gia tăng rõ rệt ở bệnh động kinh thùy thái dương trái. Hơn nữa, bằng chứng về rối loạn chức năng sinh sản ở bệnh động kinh dựa trên cơ chế rối loạn chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên đã được báo cáo. Mãn kinh sớm hơn dự kiến đã được mô tả ở những phụ nữ có tỷ lệ co giật cao - một phát hiện có thể cũng là biểu hiện của rối loạn chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên tinh vi, dẫn đến suy buồng trứng sớm. Do đó, những bất thường về sinh sản ở phụ nữ bị động kinh trong độ tuổi sinh sản, tức là rối loạn chức năng rụng trứng và tăng nội tiết tố androgen trong tuần hoàn, trông giống hoặc thực chất là hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), có thể là kết quả của các cơn động kinh hoặc xuất tiết giữa các cơn ảnh hưởng đến vùng dưới đồi-tuyến yên.

Buồng trứng đa nang có nhiều nguyên nhân và chưa có những giải thích cơ chế đầy đủ. Sự xuất hiện của nó là do ảnh hưởng di truyền cũng như liên quan đến rối loạn chức năng buồng trứng, vùng dưới đồi và điều hòa glucose. Dưới góc độ này, rất khó để nói chính xác rối loạn chức năng sinh sản liên quan đến bệnh động kinh là gì. Đây có phải là hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) hay là một biến thể thần kinh hoặc động kinh? Hơn nữa, valproate có thể gây ra ít nhất một triệu chứng (tăng androgen) và một dấu hiệu (béo phì) trong PCOS; tuy nhiên câu hỏi vẫn là liệu nó có gây ra PCOS hay một biến thể PCOS liên quan đến valproate hay không. Cũng có thể bệnh tâm thần kinh là điều kiện tiên quyết cho biểu hiện lâm sàng của bệnh nội tiết liên quan đến valproate. Chắc chắn, việc sử dụng valproate trong bệnh động kinh sẽ làm xáo trộn việc phân loại các mối liên hệ độc lập với PCOS.

Cần thận trọng khi các bác sĩ lâm sàng tự tìm hiểu về tỷ lệ mắc PCOS trong bệnh động kinh trước khi khuyến nghị sử dụng valproate hoặc bất kỳ thuốc AED nào cho bệnh nhân nữ và sau đó tiếp tục theo dõi bệnh nhân nữ từ tuổi vị thành niên đến thời kỳ mãn kinh, thận trọng tìm kiếm các dấu hiệu của POCS. POCS có liên quan đến nhiều nguy cơ sức khỏe bao gồm đái tháo đường týp 2, rối loạn lipid máu, bệnh tim mạch và ung thư nội mạc tử cung. Cần thêm thông tin về việc sử dụng valproate ở phụ nữ bị động kinh và nguy cơ gây ra PCOS. Ý thức chung sẽ chỉ ra rằng, đối với một phụ nữ bị động kinh có bằng chứng về PCOS, việc sử dụng valproate cần được cân nhắc thận trọng.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)